Cenerentola… non proprio da sottovalutare. Il lato nascosto del Takotsubo

A cura di Marco Berti

Documento di consenso internazionale da parte di esperti sulla sindrome Takotsubo: workup diagnostico, prognosi e trattamento.

Jelena-Rima Ghadri , Ilan Shor Wittstein , Abhiram Prasad , Scott Sharkey , Keigo Dote , Yoshihiro John Akashi , Victoria Lucia Cammann , Filippo Crea , Leonarda Galiuto , Walter Desmet, Tetsuro Yoshida, Roberto Manfredini, Ingo Eitel, Masami Kosuge, Holger M. Nef, Abhishek Deshmukh , Amir Lerman, Eduardo Bossone, Rodolfo Citro, Takashi Ueyama† Domenico Corrado, Satoshi Kurisu, Frank Ruschitzka, David Winchester, Alexander R. Lyon, Elmir Omerovic, Jeroen J. Bax, Patrick Meimoun, Guiseppe Tarantini, Charanjit Rihal, Shams Y.-Hassan, Federico Migliore, John D. Horowitz, Hiroaki Shimokawa, Thomas Felix Lu¨ scher and Christian Templin

International Experts: Jeroen J. Bax, Eduardo Bossone, Victoria Lucia Cammann, Rodolfo Citro, Domenico Corrado, Filippo Crea, Walter Desmet, Ingo Eitel, Leonarda Galiuto, Jelena-Rima Ghadri, Thomas Felix Lu¨ scher, Alexander R. Lyon, Roberto Manfredini, Patrick Meimoun, Federico Migliore, Holger M. Nef, Elmir Omerovic, Frank Ruschitzka, Guiseppe Tarantini, Christian Templin, Shams Y-Hassan (European sites); Abhishek Deshmukh, Amir Lerman, Abhiram Prasad, Charanjit Rihal, Scott Sharkey, David Winchester, Ilan Shor Wittstein (USA sites); Yoshihiro John Akashi, Keigo Dote, Masami Kosuge, Satoshi Kurisu, Hiroaki Shimokawa, Takashi Ueyama, Tetsuro Yoshida (Asian sites); John D. Horowitz (Australian site)

Recentemente sull’European Heart Journal è stato pubblicato un documento di consenso sulla Sindrome Takotsubo (TTS)¹ suddiviso in 2 parti, in cui vengono approfonditi aspetti clinici, criteri diagnostici, fisiopatologia , prognosi e trattamento.

TTS condivide degli aspetti in comune con le sindromi coronariche acute: sintomi spesso simili alla presentazione, anomalie elettrocardiografiche, incremento dei marcatori di necrosi miocardica, mortalità intra-ospedaliera simile a quella riscontrata nell’infarto miocardico acuto con e senza sopralivellamento del tratto ST. Se ne discosta per l’assenza di una lesione coronarica responsabile delle anomalie di motilità parietale osservate. Inoltre, le stesse anomalie di motilità parietale più spesso colpiscono il ventricolo sinistro con una caratteristica distribuzione circonferenziale che contrasta con il territorio irrorato da un singolo vaso coronarico. Solo raramente un’anomalia di motilità regionale compare in un territorio miocardico di pertinenza di una singola coronaria (TTS focale). I criteri diagnostici inter TAK confermano che nella TTS può coesistere una malattia coronarica significativa e deve essere esclusa la miocardite infettiva in atto. Uno stress emotivo o fisico può precedere la TTS, ma non necessariamente; la TTS si può verificare in seguito a un danno neurologico acuto (emorragia subaracnoidea, ictus, convulsioni) o in seguito a una tempesta catecolaminergica da feocromocitoma. Il preciso meccanismo fisiopatologico di questa sindrome che prevale nelle donne in menopausa non è ancora completamente chiarito, anche se indubbiamente la stimolazione simpatica gioca un ruolo centrale in accordo con il riscontro di più elevati valori di catecolamine in circolo nei pazienti con TTS preceduta da un trigger emozionale rispetto ai pazienti con infarto miocardico in classe Killip III³ e con l’analisi di variabilità della frequenza cardiaca che ha rivelato una prevalenza del tono simpatico e una marcata depressione dell’attività parasimpatica in fase acuta. L’alterata funzione simpatica nel miocardio, ben evidenziata da studi microneurografici e dalla scintigrafia con meta iodio benzilguanidina, può persistere per mesi dopo il recupero di una normale funzione sistolica del ventricolo sinistro. Non si conosce con certezza il meccanismo attraverso il quale l’eccesso di catecolamine precipiti la disfunzione regionale del ventricolo sinistro con i vari pattern di presentazione in fase acuta: ballooning apicale, interessamento dei segmenti medi a circolo con risparmio dell’apice, interessamento dei soli segmenti basali o alterazione regionale focale. Fra le diverse ipotesi vascolari, rottura di placca seguita da rapida lisi del trombo, spasmo coronarico multivasale, disfunzione del microcircolo; quest’ultima sembra riscuotere maggior consenso fra i ricercatori.

Catecolamine ed endotelina esercitano i loro effetti vasocostrittori nel microcircolo coronarico assai ricco di recettori alfa 1 e di recettori per l’endotelina tipo A.⁴ In fase acuta la somministrazione di adenosina per via venosa migliora transitoriamente la perfusione miocardica, il wall motion score index e la frazione d’eiezione del ventricolo sinistro, suggerendo che un’intensa vasocostrizione giochi un ruolo importante nella sua fisiopatologia⁵. La disfunzione sistolica transitoria del ventricolo sinistro potrebbe anche dipendere da un effetto tossico diretto delle catecolamine sui miociti. Le catecolamine possono ridurre la vitalità dei miociti attraverso un sovraccarico di calcio indotto dall’adenosin monofosfato ciclico (AMPc). Secondo Lyon le estese alterazioni di motilità parietale osservate nella takotsubo, e che più spesso coinvolgono l’apice, essendo reversibili per definizione suggerirebbero un meccanismo protettivo che opera per preservare l’integrità cellulare. Nel cuore di mammifero la densità dei recettori beta è infatti più alta a livello apicale, per sopperire alla mancanza di innervazione simpatica più rappresentata a livello dei segmenti basali. Ciò suggerisce una maggior sensibilità dell’apice del ventricolo sinistro agli elevati livelli di catecolamine. Livelli molto alti di adrenalina circolante favorirebbero un cambio d’accoppiamento (switch) fra subunità proteica G e recettore beta 2 adrenergico. Tale switch da Gs ad azione stimolatoria a Gi ad azione inibitoria determina una risposta inotropa negativa allo stimolo adrenergico che, sebbene possa portare a una disfunzione sistolica del ventricolo sinistro in fase acuta, è potenzialmente anti apoptotico e antiaritmico, rappresentando pertanto un meccanismo protettivo nei confronti della cardiotossicità da catecolamine⁶. Un secondo meccanismo protettivo è rappresentato dall’attivazione della via fosfoinositide 3 kinasi/protein Kinasi B (AKT) che è stata dimostrata durante la fase acuta di TTS.

I triggers emozionali e fisici sono ben illustrati con disegno esplicativo tratto da Shlossbauer et al. (fig 1).

Figura 1

Nella seconda parte del documento di consenso² viene riportato un algoritmo diagnostico (fig 2) che assegna un punteggio (interTAK score) in base alla presentazione clinica ed è utile nella diagnosi differenziale con le sindromi coronariche acute: sesso femminile, stress emotivo, stress fisico, assenza di sottolivellamento del tratto ST all’ECG, problemi psichiatrici, problemi neurologici, prolungamento del QT. Mentre un inter TAK score ≤70 indica una probabilità bassa o intermedia di TTS, un punteggio ≥70 indica un’alta probabilità di TTS. Nel primo caso i pazienti vengono indirizzati alla coronarografia (CGF), mentre nel secondo caso, se i pazienti sono emodinamicamente stabili, effettuano l’ecocardiogramma per valutare la presenza di un pattern di distribuzione circonferenziale delle anomalie di motilità parietale e successivamente sono sottoposti ad angio TAC coronarica per escludere la coronaropatia, senza CGF. In assenza di tale pattern di distribuzione circonferenziale, o in presenza di instabilità emodinamica (scompenso cardiaco acuto, shock cardiogeno, ostruzione dinamica nel tratto di efflusso ventricolare sinistro), i pazienti andranno invece sottoposti alla CGF.

Figura 2

Anche nella nostra esperienza ospedaliera la combinazione di modificazioni elettrocardiografiche ed ecocardiografiche come l’assenza di sopralivellamento del tratto ST in V1, sopralivellamento ST che inizia in V2 fino a V5, assenza di sottolivellamento ST in tutte le derivazioni tranne in aVR unitamente a un pattern apical ballooning con interessamento dei segmenti medi delle pareti inferiore ed infero-laterale è risultata efficace nel confermare o escludere la presenza di TTS.

Sebbene TTS sia considerata benigna, è ormai accertato che la frequenza di complicanze sfavorevoli come lo shock cardiogeno e la mortalità siano paragonabili a quelle riscontrate nei pazienti con sindrome coronarica acuta secondo le ultime linee guida. L’incidenza elevata di complicanze a rischio di vita necessita di un monitoraggio clinico attento in fase acuta e di una stratificazione del rischio. Parametri predittivi di instabilità emodinamica includono la presenza di uno stress fisico, malattie neurologiche o disordini psichiatrici in fase acuta, iniziale valore di troponina 10 volte maggiore rispetto al limite di riferimento e FE <45%.

Dal punto di vista terapeutico, il consenso di esperti raggiunge al momento un livello di evidenza C con il consiglio di evitare farmaci ad azione adrenergica fra cui la dobutamina o, nei casi d’instabilità emodinamica soprattutto se concomita ostruzione nel tratto di efflusso ventricolare sinistro, di evitare diuretici, nitroglicerina e contropulsatore aortico. Come farmaco ad azione inotropa positiva meglio il levosimendan, mentre i beta bloccanti possono essere somministrati ma non prevengono le recidive.

Bibliografia

1. International Expert Consensus Document on Takotsubo Syndrome – PART I: Characteristics and Clinical Presentation. Eur Heart J 2018;39:2032–2046. 5.
2. International Expert Consensus Document on Takotsubo Syndrome – PART II: Diagnostic Workup and Outcome. Eur Heart J 2018;39:2047–2062.
3. Wittstein IS, Thiemann DR, Lima JA, Baughman KL, Schulman SP, Gerstenblith G, Wu KC, Rade JJ, Bivalacqua TJ, Champion HC. Neurohumoral features of myocardial stunning due to sudden emotional stress. N Engl J Med 2005;352: 539–548.
4. Cohen RA, Shepherd JT, Vanhoutte PM. Prejunctional and postjunctional actions of endogenous norepinephrine at the sympathetic neuroeffector junction in canine coronary arteries. Circ Res 1983;52:16–25.
5. Galiuto L, De Caterina AR, Porfidia A, Paraggio L, Barchetta S, Locorotondo G, Rebuzzi AG, Crea F. Reversible coronary microvascular dysfunction: a common pathogenetic mechanism in apical ballooning or tako-tsubo syndrome. Eur Heart J 2010;31:1319–1327.
6. Lyon AR, Rees PS, Prasad S, Poole-Wilson PA, Harding SE. Stress (Takotsubo) cardiomyopathy–a novelpathophysiologicalhypothesis to explaincatecholamine-induced acute myocardialstunning. Nat Clini PractCardiovascMed2008;5:22–29.