Beneficio del trattamento precoce con statine nella fase acuta della malattia coronarica

Beneficio del trattamento precoce con statine nella fase acuta della malattia coronarica
Marcello Galvani,
Unità Coronarica, Ospedale Morgagni, Forlì

La terapia a lungo termine con statine nei pazienti con cardiopatia ischemica cronica è in grado di ridurre il rischio di morte cardio-vascolare e di eventi vascolari non-fatali anche in presenza di livelli di colesterolo LDL non elevati. La maggioranza dei trial sulle statine in prevenzione secondaria ha però arruolato pazienti a distanza di mesi dell’evento acuto, rinunciando quindi ad ottenere un beneficio clinico nella fase più instabile della malattia.

Le statine posseggono una serie di effetti di “stabilizzazione” della placca vulnerabile che, essendo rilevabili in breve tempo dopo l’inizio della somministrazione, hanno fatto pensare a potenziali vantaggi riconducibili a meccanismi differenti dalla sola riduzione del colesterolo LDL. E’ stato quindi suggerito che l’inizio precoce della terapia con statine nei pazienti con sindrome coronarica acuta possa essere particolarmente utile, determinando un importante beneficio se ottenuto nei primi mesi dall’evento e consolidato successivamente. D’altro canto, la documentazione che gli attuali goal lipidici difficilmente possono essere raggiunti con la sola dieta, e che l’inizio della terapia durante la degenza è importante al fine di assicurarne l’effettiva effettuazione rendono attraente la prospettiva d’inizio della statina fin dal primo giorno del ricovero.
Numerosi studi randomizzati controllati hanno recentemente valutato l’efficacia della terapia con statine iniziate precocemente dopo un evento coronarico acuto; questi studi hanno evidenziato in modo consistente una riduzione degli eventi cardio-vascolari che si realizza più precocemente di quella osservabile nei pazienti con cardiopatia ischemica stabile. E’ necessario tuttavia notare che questi studi differiscono profondamente nel disegno sperimentale (vs. placebo o riduzione del colesterolo LDL aggressiva vs. moderata), nel tipo e nella dose di statina utilizzata, nella durata del follow-up (da 1 mese a 2 anni), nelle misure di outcome oggetto di valutazione. E’ infine necessario ricordare che nessuno di questi studi è di dimensioni tali da accertare in modo affidabile se l’impiego della statina è associato ad una riduzione dell’end-point fondamentale per l’accettazione di questa modalità di terapia, ovvero la mortalità.
Riporto qui i risultati di una meta-analisi di questi studi (in corso di pubblicazione), in cui abbiamo valutato l’effetto complessivo della terapia precoce con statine sulla mortalità per tutte le cause dei pazienti con sindrome coronarica acuta. In questa analisi sono stati inclusi 15.918 pazienti (mortalità del 3,6%) arruolati in 7 studi, di cui 7.921 trattati con placebo (o con statine in grado di determinare una riduzione moderata del CT-LDL: PROVE-IT e AtoZ), e 7.997 trattati con statine (nel caso di PROVE-IT e AtoZ: alto dosaggio). L’effetto complessivo osservato è stato una riduzione assoluta della mortalità per tutte le cause dello 0,8% (3,9% nel braccio di controllo, 3,1% nel braccio del trattamento attivo). La riduzione relativa dell’evento è stata del 21% (OR 0.786; IC 95% 0.663-0.932; Z-value -2.776, P=0.0055), in assenza di significativa eterogeneità statistica. Questi risultati dimostrano un beneficio significativo in termini di mortalità delle statine somministrate precocemente nei pazienti con sindrome coronarica acuta, beneficio che è presente a distanza di 0,1-2,2 anni. Dal momento che la riduzione della mortalità per tutte le cause del trattamento con statine nei pazienti con cardiopatia ischemica cronica è del 16% ad una distanza di 0,3-6,1 anni, questi risultati suggeriscono che l’entità e la rapidità del beneficio sono superiori allorché il trattamento è iniziato immediatamente dopo l’episodio acuto, ovvero nel periodo in cui la probabilità di eventi è maggiore.
Questi risultati sono completati da una serie di ulteriori meta-analisi che, includendo altri studi o, al contrario, escludendone alcuni, danno luogo a risultati diversi che sembrano tuttavia confermare un beneficio in termini di prevenzione di eventi cardio-vascolari derivante dall’uso immediato delle statine.
La meta-analisi di Briel et al (JAMA 2006), non ha evidenziato effetti benefici a breve termine (4 mesi) dall’uso acuto di statine vs. placebo sull’end-point combinato di morte, infarto e stroke non-fatale. In questo studio sono stati inclusi 12 studi che hanno arruolato 13.024 pazienti. La discrepanza di risultati rispetto ai dati precedentemente presentati deriva sostanzialmente dal fatto che sono stati esclusi gli studi di confronto tra riduzione aggressiva vs. moderata dei livelli di CT-LDL.
La meta-analisi di Cannon (JACC 2006) riguarda invece 27.548 pazienti con malattia coronarica sia cronica che acuta arruolati in studi di confronto tra riduzione aggressiva vs. moderata del CT-LDL che hanno incluso più di 1000 pazienti (IDEAL, TNT, PROVE-IT, A to Z). I risultati mostrano una riduzione del 16% dell’end-point composito di morte coronarica o infarto miocardico non-fatale con un trend verso la riduzione della mortalità cardio-vascolare del 12%.
Infine la recente meta-analisi di Hulten et al (Arch Intern Med 2006) ha dimostrato in 17.693 pazienti arruolati in 13 studi condotti in pazienti con sindromi coronariche acute una riduzione a 2 anni del 19% dell’end-point composito di morte ed eventi cardio-vascolari nei soggetti trattati precocemente ed intensivamente con statine. A differenza della meta-analisi di Briel, la riduzione degli eventi era documentabile a partire dal 4° mese in poi. Come la nostra, questa meta-analisi include sia gli studi in cui l’uso precoce della statina è stato paragonato al placebo sia quelli di confronto tra riduzione aggressiva vs. moderata del CT-LDL.
La dimostrazione di un beneficio dell’uso precoce delle statine nei pazienti con sindrome coronarica acuta è pertanto sensibile ai criteri di inclusione degli studi. Il maggior beneficio viene osservato negli studi più recenti (ovvero quelli di confronto tra riduzione aggressiva vs. moderata del CT-LDL) il che può riflettere il fatto che le statine, per esercitare il massimo beneficio devono essere integrate all’interno di una strategia complessiva di trattamento del paziente con sindrome coronarica acuta. In questo ambito l’utilizzo di un trattamento anti-trombotico aggressivo sembra essere importante per evidenziare tale beneficio (vedi interazione tra effetto della dose più elevata di simvastatina ed uso di tirofiban osservato nello studio A to Z).