Aterosclerosi e trombosi. Meccanismi fisiopatologici e progressi clinici. La scelta della terapia antiaggregante nella cardiopatia ischemica. prasugrel: a chi darlo?

V congresso nazionale ATBV
Aterosclerosi e trombosi. Meccanismi fisiopatologici e progressi clinici.
La scelta della terapia antiaggregante nella cardiopatia ischemica. prasugrel: a chi darlo?
M.Lettino
Fondazione Irccs Policlinico S.Matteo, Pavia

Slide della presentazione tenutasi al V Congresso annuale ATBV da M. Lettino, Fondazione IRCCS POliclinico S.Matteo, Pavia

La piastrina e’ una struttura di derivazione cellulare assai complessa. Al suo interno contiene una serie di di complessi enzimatici deputati ai processi di attivazione dell’aggregazione e, contenuti in granuli intracitoplasmatici, alcuni tra i principali mediatori dell’aggregazione e della coagulazione. Sulla superficie della membrana cellulare sono poi presenti numerosi recettori, che hanno rappresentato nel tempo il target di alcuni agenti farmacologici ad azione antiaggregante. L’ADP, uno dei mediatori di attivazione piastrinica piu’ potenti, interagisce con due recettori specifici sulla superficie delle piastrine stesse: il recettore P2Y1, che determina la mobilizzazione del calcio intracitoplasmatico, la modificazione di forma della piastrina e una prima aggregazione rapidamente reversibile, e il recettore P2Y12, la cui attivazione comporta come risultato finale l’amplificazione dell’aggregazione stabile delle piastrine e la secrezione dei granuli (slide 1) Prasugrel e’ un pro-farmaco appartenente alla famiglia delle tienopiridine che sviluppano un legame covalente e irreversibile con il recettore P2Y12, impedendo in tal modo l’interazione dell’ADP con il sito recettoriale. Prasugrel e clopidogrel sono due pro-farmaci, ma, a differenza di clopidogrel, che richiede un processo di attivazione piu’ complesso, con almeno due passaggi ossidativi, prasugrel va incontro ad una rapida de-esterificazione che lo converte ad un prodotto intermedio (tiolattone), a sua volta trasformato successivamente nel metabolita attivo attraverso la mediazione del sistema del citocromo P 450. La massima concentrazione del metabolita attivo di prasugrel, che ha proprieta’ farmacodinamiche sovrapponibili a quelle del metabolita attivo di clopidogrel, viene raggiunta in 30 minuti dopo somministrazione orale. L’inibizione piastrinica indotta da prasugrel si puo’ osservare dopo 15-30 minuti dall’assunzione del carico orale di 60 mg; l’inibizione piastrinica massima misurata con l’aggregometria a luce trasmessa e’ pari al 60-70% dopo 2-4 ore. La somministrazione ripetuta della dose di mantenimento di 10 mg/die contribuisce a mantenere un’inibizione piastrinica stabile del 50%. Circa il 70% del farmaco viene escreto con le urine, mentre il restante 25-30% viene eliminato con le feci. Alla sospensione del farmaco il recupero della funzione piastrinica si manifesta dopo 7-10 giorni Lo studio di Brandt et al e’ stato condotto in 68 volontari sani per documentare il livello di inibizione piastrinica ottenuto dopo una dose di carico sia di prasugrel che di clopidogrel somministrati in aperto. I soggetti inclusi nello studio sono stati randomizzati una prima volta all’assunzione di prasugrel o di clopidogrel. Successivamente, dopo un wash out di due settimane, i soggetti che avevano assunto il carico di clopidogrel hanno ricevuto quello di prasugrel e viceversa. Lo studio ha documentato una inibizione media dell’aggregazione piastrinica dopo prasugrel significativamente piu’ elevata di quella ottenuta dopo clopidogrel; anche i soggetti risultati non responder al clopidogrel hanno ottenuto con prasugrel un’inibizione piastrinica soddisfaciente. La mancata risposta al clopidogrel e’ risultata associata ad una ridotta biodisponibilita’ del metabolita attivo del farmaco (slide 2). Lo studio TRITON TIMI 38 e’ uno studio di fase III che ha arruolato 13608 pazienti con sindrome coronarica acuta STEMI o NSTEMI per i quali era stata pianificata l’esecuzione di una coronarografia in vista di una possibile rivascolarizzazione percutanea (PCI). L’endpoint primario composito includeva la morte per cause cardiovascolari, l’infarto miocardico non fatale e lo stroke non fatale. I sanguinamenti maggiori sono stati valutati con i criteri TMI. I pazienti sono stati randomizzati all’assunzione di una dose di carico di clopidogrel di 300 mg seguita dal mantenimento di 75 mg/die o alla dose di carico di prasugrel di 60 mg seguita dal mantenimento di 10 mg/die. L’endpoint primario si e’ verificato nel 12.1% dei pazienti assegnati a clopidogrel e nel 9.9% dei pazienti assegnati a prasugrel con una riduzione del rischio relativo di eventi cardiovascolari maggiori da parte di prasugrel del 19% (95% CI 0.73-0.90 , p <0.001). Prasugrel si e’ associato anche ad una significaticva riduzione del rischio di infarto miocardico non fatale, della necessita’ di ripetere la rivascolarizzazione sul vaso responsabile della SCA e della trombosi di stent (slide 3). I sanguinamenti maggiori si sono manifestati nel 2.4% dei pazienti assegnati a prasugrel e nell’1.8% dei pazienti assegnati a clopidogrel (HR 1.32, 95% CI, 1.03-1.68; p=0.03). Nel gruppo prasugrel sono stati significativamente superiori i sanguinamenti pericolosi per la vita, inclusi quelli fatali e non fatali, benche’ il numero assoluto sia stato comunque modesto. Valutando gli endpoint di safety sono stati individuati tre sottogruppi di pazienti che meritano attenzione: pazienti con storia di TIA o stroke, pazienti di eta’ superiore ai 75 anni e pazienti di peso corporeo inferiore a 60 kg. I pazienti con precedenti eventi cerebrovascolari (TIA o stroke) hanno avuto solo svantaggi dalla somministrazione di prasugrel, non avendo manifestato un minor numero di eventi ischemici, al prezzo di un elevato numero di complicanze emorragiche (net clinical harm), mentre i pazienti anziani e quelli di baso peso corporeo hanno avuto un beneficio clinico netto sfavorevole, avendo manifestato lo stesso numero di eventi ischemici dei soggetti assegnati a clopidogrel e un maggior numero di complicanze emorragiche. Tra le complicanze emorragiche manifestatesi nei pazienti con precedenti cerebrovascolari si segnala un incremento anche delle emorragie intracraniche, verificatesi in 6 soggetti assegnati a prasugrel e in nessuno di quelli assegnati a clopidogrel. Esaminando separatamente la popolazione di coloro che non hanno avuto nessuna delle caratteristiche sopra-indicate il beneficio di prasugrel e’ stato evidente e le complicanze emorragiche non differenti tra prasugrel e clopidogrel (slide 4). Alla domanda: Prasugrel a chi darlo?, si puo’ contrapporre la domanda “a chi non darlo?”. Sulla scorta del rischio emorragico e del discutibile beneficio negli anziani, in coloro che hanno un basso peso corporeo e nei soggetti con precedente TIA o stroke, prasugrel non e’ indicato nelle prime due categorie di pazienti ed e’ controindicato nell’ultima. Altre sottopopolazioni che potrebbero giovarsi del prasugrel piu’ che del clopidogrel sono: la presenza di comorbidita’ come il diabete, il sottogruppo dei pazienti con STEMI, i soggetti con eventi ricorrenti e coloro che manifestano trombosi di stent in doppia antiaggregazione (slide 5) I pazienti con STEMI sono stati 3534. Secondo il protocollo l’arruolamento poteva essere effettuato entro 12 ore dall’insorgenza dei sintomi per coloro che venivano indirizzati all’angioplastica primaria o entro 14 giorni dall’evento acuto se trattati inizialmente con terapia medica e quindi avviati ad eseguire una coronarografia (angioplastica secondaria). La conoscenza dell’anatomia coronarica e’ stata ritenuta indispensabile nei pazienti con SCA NSTEMI e in quelli con STEMI inizialmente trattati con terapia medica. In questo caso la somministrazione del carico di prasugrel o clopidogrel era raccomandata in ogni momento tra la randomizzazione e la prima ora dopo il termine della procedura interventistica. I pazienti con STEMI avviati alla PCI primaria hanno potuto assumere il farmaco in studio in previsione della procedura, prima ancora di aver eseguito la coronarografia (nelle 24 ore precedenti). Prasugrel e’ stato piu’ efficace di clopidogrel nel ridurre l’endpoint composito primario di eventi cardiovascolari maggiori, senza associarsi ad un incremento statisticamente significativo delle complicanze emorragiche (slide 6 e 7). Anche i pazienti diabetici hanno tratto beneficio dalla somministrazione di prasugrel rispetto a clopidogrel, ottenendo tutti i vantaggi del nuovo farmaco nella prevenzione degli eventi ischemici, senza alcun incremento delle emorragie maggiori, con beneficio clinico netto ancora più elevato di quello della popolazione generale (slide 8). E’ importante valutare gli eventi totali che un farmaco in studio e’ in grado di prevenire rispetto al farmaco di controllo durante l’intero periodo di trattamento e osservazione (follow up) previsto dallo studio stesso. Solitamente l’analisi statistica dei grandi trial clinici prevede l’analisi del primo evento che si verifica a partire dalla randomizzazione: avvenuto quello il paziente viene escluso dal successivo follow up. Nel TRITON TIMI 38 e’ stata valutata anche la comparsa degli eventi successivi al primo e si e constatato che l’aumentata efficacia di prasugrel rispetto a clopidogrel si mantiene anche relativamente agli eventi dell’endpoint primario e secondario successivi al primo non fatale. In particolare nei soggetti con un primo evento ischemico non fatale la morte cardiovascolare si e’ verificata nel 3.7% dei pazienti trattati con prasugrel versus il 7.1% di quelli trattati con clopidogrel (HR 0.46, 95% CI 0.25-0.82, p=0.008). I soggetti diabetici sono il sottogruppo nel quale si e’ manifestato in modo piu’ evdente il vantaggio di prasugrel sulla comparsa di un secondo evento. Nei pazienti con eventi ricorrenti il profilo di rischio basale (valutato in base all’eta’, alla presenza di fattori di rischio cardiovascolare riconosciuti e ad una storia di cardiopatia ischemica) era significativamente piu’ alto di quello dei pazienti senza eventi ricorrenti. Lo studio pertanto suggerisce non solo l’opportunita’ di utilizzare un trattamento antipiastrinico piu’ potente di quello convenzionale ma anche di protrarre tale trattamento nel tempo, vista la possibilita’ che si verifichino recidive ischemiche non solo nella fase subacuta, ma anche nel lungo termine (slide 9). E’ stata infine effettuata un’analisi dei risultati dello studio TRITON limitata ai pazienti nei quali e’ stato posizionato uno stent, valutando gli eventi previsti negli endpoint pre-definiti dell’intero studio, inclusa la trombosi di stent “definita” o “probabile”, secondo la definizione dell’ Academic Research Consortium. I pazienti che hanno ricevuto uno stent sono stati 12844: di questi 3237 hanno ricevuto uno stent metallico e 2865 uno stent medicato. Prasugrel si e’ associato ad una minore incidenza dell’endpoint primario rispetto a clopidogrel in tutta la coorte dei pazienti stentati e in modo consensuale nei portatori di stent metallico e in quelli portatori di stent medicato. Anche la trombosi di stent si e’ verificata in una percentuale di soggetti significativamente inferiore tra coloro assegnati al braccio prasugrel rispetto al braccio clopidogrel. La trombosi di stent in generale (in qualsivoglia braccio di trattamento si sia verificata) ha prodotto morte o infarto miocardico nell’89% dei casi e morte nel 22% dei casi. La trombosi di stent acuta e’ stata un’evenienza rarissima in entrambi I bracci di trattamento e pertanto una vera riduzione da parte di prasugrel rispetto a clopidogrel non e’ valutabile. La trombosi subacuta di stent si e’ manifestata meno con prasugrel che con clopidogrel sia nei pazienti con stent medicato che in quelli con stent metallico. Anche la trombosi tardiva (31^à 450^ giorno) e’ stata meno frequente con prasugrel rispetto a clopidogrel, ma la significativita’ statistica e’ stata raggiunta solo nei pazienti con stent medicato (slide 10-14).

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