Associazione tra ridotta funzionalità del citocromo CYP2C19 e rischio di eventi trombotici in pazienti in terapia con clopidogrel

Associazione tra ridotta funzionalità del citocromo CYP2C19 e rischio di eventi trombotici in pazienti in terapia con clopidogrel
M.Cattaneo
U.O.C. Medicina III, Ospedale San Paolo, Dipartimento di Medicina, Chirurgia e Odontoiatria, Università Degli Studi di Milano. Via Di Rudinì 8, 20142 Milano.

L’adenosin difosfato (ADP) svolge un ruolo chiave nell’attivazione piastrinica. Una volta rilasciato da cellule danneggiate o secreto dai granuli densi di piastrine attivate, esso si lega a due recettori purinergici espressi sulla membrana cellulare, il P2Y1 e il P2Y12, inducendo aggregazione piastrinica. Oltre a favorire l’aggregazione piastrinica, il P2Y12 partecipa all’amplificazione della risposta secretoria delle piastrine stimolate da altri agonisti, alla stabilizzazione degli aggregati piastrinici, all’attività procoagulante piastrinica e alla inibizione dell’attività antiaggregante della prostaciclina. Pertanto, il P2Y12 svolge un ruolo chiave nella patogenesi dei trombi ricchi di piastrine che si formano a livello di placche ateromasiche. Ciò spiega l’efficacia antitrombotica delle tienopiridine, farmaci che inibiscono irreversibilmente il recettore.

Le tienopiridine sono pro-farmaci che devono essere trasformati nel loro metabolita attivo per acquisire attività antiaggregante piastrinica. Il clopidogrel è la tienopiridina più comunemente utilizzata in pazienti con sindromi coronariche acute; per la sua trasformazione nel metabolita attivo, esso necessita di due tappe di ossidazione da parte di enzimi del citocromo epatico P450 (CYP). Il metabolita attivo del clopidogrel si lega a residui cisteinici del P2Y12, formando un legame covalente disolfuro, che inattiva irreversibilmente il recettore. I principali enzimi epatici coinvolti nel metabolismo del clopidogrel sono il (CYP) 2C19, 3A4/5, 1A2, 2B6 e 2C9, la cui attività può variare molto da un soggetto all’altro: da ciò deriva una elevata variabilità inter-individuale di generazione del metabolita attivo del clopidogrel e, di conseguenza, dell’entità della risposta antiaggregante. Ciò sta alla base del fenomeno della cosiddetta “resistenza” al clopidogrel, riscontrabile in circa il 30% dei soggetti trattati, che risultano non adeguatamente protetti dal rischio di eventi cardiovascolari. La resistenza al clopidogreI è in gran parte determinata geneticamente: in particolare, è stato dimostrato che la generazione del metabolita attivo del clopidogrel è particolarmente deficitaria in soggetti portatori della variante allelica CYP2C19*2, associata alla mutazione 881G>A nel gene codificante l’enzima. Studi sia in soggetti normali che in pazienti coronaropatici sottoposti ad angioplastica coronarica hanno dimostrato che i portatori della variante CYP2C19*2 hanno una ridotta risposta antiaggregante al clopidogrel rispetto ai soggetti con la forma allelica più comune (1-7). Dato che l’attività antitrombotica del clopidogrel è funzione della sua attività antiaggregante, questi studi preliminari di associazione tra varianti alleliche del CYP e farmacocinetica e farmacodinamica del clopidogrel hanno stimolato ricerche sull’associazione tra la presenza di varianti alleliche associate a perdita di funzione del CYP ed eventi cardiovascolari in pazienti trattati con clopidogrel.
Dopo la pubblicazione di uno studio negativo su 797 pazienti consecutivi sottoposti ad angioplastica coronarica (6), recentemente sono stati pubblicati i risultati di 5 studi prospettici, che hanno dimostrato un’associazione positiva tra la presenza di CYP2C19*2 ed eventi cardiovascolari in pazienti trattati con clopidogrel.
Lo studio condotto dai ricercatori del French Registry of Acute ST-Elevation or Non-ST-Elevation Myocardial Infarction (FAST-MI) su 2208 pazienti con infarto miocardico acuto in terapia con clopidogrel, ha dimostrato che i soggetti portatori di due alleli con perdita di funzione del CYP2C19 (varianti *2, *3, *4, o *5) hanno un rischio significativamente aumentato di morte per tutte le cause, ictus non fatale e infarto miocardico acuto (HR 1.98, p=0.003) (8). Interessante è stata anche l’osservazione che anche la variante C3435T del gene ABCB1 che può intereferire con l’espressione della glicoproteina-P, che limita l’assorbimento del clopidogrel, era associata con un’aumentata incidenza di eventi cardiovascolari (HR 1.72, p=0.04).
Un altro studio, condotto su 1477 pazienti con sindrome coronarica acuta sottoposti ad angioplastica coronarica e arruolati nello studio TRITON-TIMI 38, tutti trattati con clopidogrel, ha dimostrato che i soggetti portatori di almeno un allele associato a ridotta funzionalità del CYP2C19 (circa il 30% della popolazione), hanno un aumento dell’incidenza di morte cardiovascolare, infarto miocardico e ictus cerebrale (HR 1.53, p=0.01) e di trombosi dello stent (HR 3.09, p=0.02) (9).
Analogamente, Collet et al hanno dimostrato che, tra 259 sopravvissuti ad un infarto miocardico acuto l’incidenza dell’end-point composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico e necessità di interventi urgenti di rivascolarizzazione coronarica (HR 3.69, p=0.0005) e dell’end point secondario di trombosi dello stent (HR 6.02, p=0.0009) erano significativamente più frequenti nei 73 portatori di almeno un allele CYP2C19*2, rispetto ai 186 non portatori (10).
Per finire, due studi hanno dimostrato l’associazione tra CYP2C19*2 e trombosi dello stent. Nello studio di Sibbing et al, l’incidenza di trombosi dello stent coronarico entro 30 giorni dall’angioplastica è risultata significativamente superiore nei 680 pazienti con almeno un allele CYP2C19*2 rispetto ai 1805 pazienti con l’allele comune (HR 3.81, p=0.006) (11). Nello studio di Giusti et al, l’incidenza di trombosi dello stent a 6 mesi era significativamente più elevata nei 247 portatori di almeno un allele CYP2C19*” (5.3%) rispetto ai 525 non portatori (2.1%) (12).
Qual è il valore di questi studi? Il messaggio che essi dànno non è particolarmente nuovo, in quanto essi confermano un’ipotesi che era logicamente deducibile dai dati della letteratura: se è vero che una ridotta risposta antiaggregante al clopidogrel si associa a una minor efficacia antitrombotica del farmaco, e se è vero che una minor risposta antiaggregante è osservabile in soggetti con varianti alleliche associate ad una ridotta attività degli enzimi responsabili della sua trasformazione nel metabolita attivo, allora è plausibile che soggetti portatori di queste varianti alleliche siano meno protetti dal farmaco e siano pertanto esposti a un maggiore rischio di eventi cardiovascolari avversi. Il punto in discussione è il seguente: avendo ora ottenuto la conferma da studi sperimentali ben condotti e di potere statistico adeguato che mutazioni associate a difetto di funzione del CYP predicono eventi cardiovascolari in pazienti in trattamento con clopidogrel, è giustificato studiare il genotipo dei pazienti per poterne stratificare il rischio e, di conseguenza, adeguare il tipo di approccio terapeutico? Nonostante il suo fascino, questo tipo di approccio presenta alcuni problemi che non ne permettono ancora la raccomandazione nella pratica clinica. Prima di tutto, sarebbe impossibile avere informazioni sul genotipo di tutti i pazienti al momento della prescrizione del farmaco antiaggregante. In secondo luogo, il genotipo identificherebbe solo una parte dei pazienti poco responsivi al clopidogrel, dato che altri fattori (4), tra cui l’interferenza con farmaci (per esempi, alcuni inibitori della pompa protonica), possono ridurre l’entità della risposta antiaggregante. Inoltre, dobbiamo considerare che il problema della resistenza al clopidogrel sarà presto superato dalla probabile introduzione in commercio di nuovi inibitori del P2Y12, la cui efficacia non è influenzata dall’attività enzimatica del CYP, perché, pur appartenendo alla famiglia delle tienopiridine sono solo parzialmente dipendenti dall’attività del citocromo per la produzione del metabolita attivo, come il prasugrel (2), o perché, essendo farmaci ad azione diretta sul recettore, non necessitano di trasformazione in vivo per acquisire l’attività antiaggregante, quali il cangrelor e il ticagrelor. Un possibile recupero dell’approccio genetico al problema potrebbe derivare da future considerazioni di rapporto costo/beneficio. Nel 2011 il clopidogrel diventerà un farmaco generico; pertanto, la riduzione del suo costo renderà il suo utilizzo molto vantaggioso dal punto di vista economico rispetto a quello dei nuovi farmaci che, presumibilmente, saranno molto più cari. Pertanto, il seguente tipo di approccio, che dovrà essere validato in sperimentazioni disegnate ad hoc, potrebbe essere preso in considerazione: 1) I pazienti vengono trattati all’esordio con un nuovo inibitore del P2Y12 e prelevati per lo studio del genotipo del CYP; 2) I pazienti risultati portatori del genotipo comune e che non abbiano fattori acquisiti predisponenti alla resistenza al clopidogrel potrebbero poi passare al trattamento con clopidogrel, mentre tutti gli altri potrebbero proseguire il trattamento con i nuovi inibitori del P2Y12.

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