ASPirin in Reducing Events in the Elderly (ASPREE): oltrepassare il meccanismo di azione di un farmaco

A cura di Bianca Rocca

Nonostante sia passato ormai un anno dalla sua pubblicazione, l’eco dello studio ASPirin in Reducing Events in the Elderly (ASPREE) nel dibattito scientifico sulla prevenzione primaria con aspirina continua ad animare la comunità medico-scientifica. Al di là dei titoli sensazionalistici, dei ‘post’ su facebook o twitter, cerchiamo di leggere insieme il trial.

Disegno dello studio, obiettivo primario e meccanismo di azione di un farmaco

ASPREE ha reclutato circa 19.000 soggetti di almeno 70 anni (65 anni per le minoranze etniche afro- e ispanico-americane) senza malattie cardiovascolari sintomatiche, senza stenosi carotidea asintomatica ≥50% (per la quale evidentemente la profilassi primaria è stata ritenuta adeguata), senza controindicazioni all’aspirina né fattori di rischio emorragico. Questi pazienti sono stati randomizzati ad aspirina o placebo e seguiti per quasi 5 anni. Sembrerebbe dunque uno dei tanti trials di prevenzione primaria in una popolazione potenzialmente ad aumentato rischio cardiovascolare per il criterio di età. Ci si aspetterebbe quindi che gli obiettivi primari fossero il solito composito di eventi cardiovascolari aterotrombotici maggiori (MACE-infarto e ictus non-fatali e morte cardiovascolare) e di contro la valutazione di emorragie maggiori, come in tutti i trials clinici su qualsiasi farmaco antiaggregante, coerentemente con il meccanismo di azione dei farmaci antipiastrinici. E invece l’obiettivo primario dello studio ASPREE era ‘il prolungamento di una vita senza disabilità’ (disability-free life) (Figura). Detto così sembrerebbe quasi uno studio volto alla ricerca dell’elisir di lunga vita. Quindi l’obiettivo primario (primary objective) di ASPREE va ‘oltre’ i ‘banali’ eventi aterotrombotici macrovascolari e neanche li include nella lista dei ‘primary endpoints’ (1). Infatti l’obiettivo primario è un composito di morte per qualsiasi causa (vascolare e non-vascolare), qualsiasi demenza (vascolare e non) e/o qualsiasi disabilità fisica persistente (Figura) (1). Nel protocollo l’endpoint ‘demenza e disabilità fisica permanente’ è infatti descritto come: qualsiasi forma di demenza vascolare e non-vascolare, Alzheimer, depressione, problemi di memoria, autonomia nelle funzioni giornaliere (andare a fare la spesa, andare in bagno, pianificare la giornata, vestirsi, mangiare), che sono stati valutati mediante questionari standard (Figura) e non con indagini strumentali atte a verificare una eziologia aterotrombotica.

Ma l’aspirina non preveniva ‘soltanto’ l’infarto, l’ictus e la morte improvvisa da cause vascolari? Qual è la connessione tra aspirina e fare la spesa o essere depressi, vivere a lungo, dimenticare, andare a trovare gli amici?

Mentre l’obiettivo principale di ASPREE comprendeva quindi molte patologie al di là del meccanismo di azione dell’aspirina (ovvero bloccare l’aggregazione piastrinica), gli obiettivi di sicurezza erano le emorragie maggiori, e quindi coerenti con il meccanismo di azione di un farmaco anti-emostatico.

Non sorprendentemente, l’aspirina non ha avuto alcun effetto significativo sulla ‘vita senza disabilità’ (Figura), ma come poteva essere altrimenti? Coerentemente con il suo meccanismo di azione antiaggregante, l’aspirina ha aumentato le emorragie maggiori del 38% (da 0.62% a 0.86%/anno in valore assoluto), e in modo proporzionalmente simile ad altri studi in prevenzione primaria che hanno confrontato aspirina a placebo (2).

Obiettivi secondari

Gli obiettivi aterotrombotici maggiori (infarto e ictus fatali e non fatali e morte da malattia coronarica) erano obiettivi secondari non pre-specificati, in quanto l’endpoint secondario pre-specificato comprendeva non solo i ‘MACE’, ma anche insufficienza cardiaca. Ma è mai stato dimostrato che l’aspirina riduce o previene i sintomi da insufficienza cardiaca? Coerentemente, l’aspirina non ha avuto alcun effetto sull’ospedalizzazione da insufficienza cardiaca neanche in ASPREE (3).

Per quanto riguarda i soli eventi cardiovascolari maggiori aterotrombotici, nel braccio placebo l’incidenza è stata dello 0.88%/anno: questi soggetti anziani erano quindi una popolazione sana a basso rischio cardiovascolare (<1%/anno). Infatti gli anziani reclutati erano particolarmente ‘sani’: solo l’11% aveva il diabete, solo il 4% era fumatore, e i pazienti ad alto rischio per presenza di 3 o 4 fattori tra ipertensione, diabete, dislipidemia e/o nefropatia cronica erano solo 1/5 della popolazione totale. Solo l’11% era già in trattamento con aspirina prima del trial. Sempre analizzando il gruppo placebo, l’incidenza di emorragie maggiori è stata dello 0.62%/anno. Ecco dunque il primo dato interessante di ASPREE: il rischio emorragico di base in soggetti anziani ‘sani’ è solo di circa 1/3 inferiore (0.26%) a quello trombotico (3). In soggetti a basso rischio cardiovascolare di età inferiore a 75 anni inclusi in una meta-analisi di prevenzione primaria, nel braccio placebo il rischio emorragico era invece di circa 8-10 volte inferiore a quello trombotico (2). Questo dato conferma l’età come fattore di rischio emorragico oltre che trombotico.

Nel braccio aspirina l’incidenza di eventi vascolari maggiori (infarto, ictus, morte cardiovascolare) era dello 0.78%/anno vs. 0.88%/anno nel braccio placebo, corrispondente a una riduzione relativa dell’11%, non significativa tuttavia (HR 0.89 95%CI 0.77-1.03) in quanto nessun trial può avere potere statistico sufficiente per un endpoint secondario e per giunta non pre-specificato. È interessante notare che questa riduzione relativa di eventi vascolari maggiori è coerente con il 12% di riduzione relativa di aspirina vs. placebo nella meta-analisi di 95.000 individui a basso rischio (p<0.01) (2). Quindi la riduzione non significativa di eventi cardiovascolari potrebbe riflettere la mancanza di potere statistico: ASPREE ha reclutato 19.114 soggetti su una previsione di 4%/anno di eventi descritti nell’endpoint primario. Quindi rispetto agli eventi cardiovascolari maggiori (0.88%/anno) lo studio era sottodimensionato di almeno 4 volte per esplorare un eventuale beneficio antitrombotico.

Conclusioni

Non sorprende che l’aspirina in soggetti anziani ‘sani’ non protegga da qualsiasi tipo di morte o da qualsiasi disabilità o demenza legati all’invecchiamento. Aumenta le emorragie coerentemente con il suo meccanismo di azione e con i dati di tutti gli altri studi di prevenzione primaria vs. placebo. Il beneficio assoluto in una popolazione anziana sana a basso rischio con <1%/anno di eventi vascolari è quindi controbilanciato da un aumento di eventi emorragici, essendo anche il livello assoluto di rischio emorragico aumentato in una popolazione di anziani sani. Pertanto il messaggio è ancora lo stesso: in soggetti anziani sani, con basso profilo di rischio cardiovascolare (senza diabete, senza fattori di rischio cardiovascolare multipli co-esistenti, con pressione arteriosa ben controllata) il bilancio rischio/beneficio non è a favore di una prevenzione primaria. Questo tuttavia lo sapevamo già dal 2009, quando la prima meta-analisi sull’aspirina in prevenzione primaria concluse che in soggetti a basso rischio cardiovascolare (<1%/anno di eventi maggiori) non vi era un chiaro beneficio a trattare. Questo cambia le indicazioni correnti approvate dall’AIFA e i criteri di prescrivibilità? No. Infatti le indicazioni approvate riguardano ‘prevenzione degli eventi cardiovascolari in pazienti a elevato rischio di un primo evento cardiovascolare maggiore (rischio a 10 anni > 20%)’, ovvero >2%/anno, cosa che erano i soggetti anziani sani di ASPREEA.

Referenze

1. McNeil JJ, Woods RL, Nelson MR, Reid CM, Kirpach B, Wolfe R, Storey E, Shah RC, Lockery JE, Tonkin AM, Newman AB, Williamson JD, Margolis KL, Ernst ME, Abhayaratna WP, Stocks N, Fitzgerald SM, Orchard SG, Trevaks RE, Beilin LJ, Donnan GA, Gibbs P, Johnston CI, Ryan J, Radziszewska B, Grimm R, Murray AM; ASPREE Investigator Group. Effect of Aspirin on Disability-free Survival in the Healthy Elderly. N Engl J Med. 2018;379(16):1499-1508.
2. Antithrombotic Trialists’ (ATT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Collins R, Emberson J, Godwin J, Peto R, Buring J, Hennekens C, Kearney P, Meade T, Patrono C, Roncaglioni MC, Zanchetti A. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2009;373(9678):1849-60.
3. McNeil JJ, Wolfe R, Woods RL, Tonkin AM, Donnan GA, Nelson MR, Reid CM, Lockery JE, Kirpach B, Storey E, Shah RC, Williamson JD, Margolis KL, Ernst ME, Abhayaratna WP, Stocks N, Fitzgerald SM, Orchard SG, Trevaks RE, Beilin LJ, Johnston CI, Ryan J, Radziszewska B, Jelinek M, Malik M, Eaton CB, Brauer D, Cloud G, Wood EM, Mahady SE, Satterfield S, Grimm R, Murray AM; ASPREE Investigator Group. Effect of Aspirin on Cardiovascular Events and Bleeding in the Healthy Elderly. N Engl J Med. 2018;379(16):1509-1518.