Alcune peculiarità della coronaropatia nel sesso femminile: una revisione della letteratura

Alcune peculiarità della coronaropatia nel sesso femminile: una revisione della letteratura
M. Lettino
Fondazione IRCCS Policlinico S. Matteo, Pavia

La coronaropatia aterosclerotica e’ caratterizzata da una progressione delle lesioni in un arco di tempo non ancora definito. Studi anatomo-patologici hanno rilevato la presenza delle prime strie lipidiche in eta’ infantile e adolescenziale. Placche ateromasiche iniziali sono state descritte anche nei giovani sani deceduti durante i conflitti bellici americani in estremo oriente. E’ ormai acquisito che lo sviluppo di un nucleo lipidico conferisce alla placca caratteristiche di maggiore instabilita’. L’ulcerazione di placche con un ampio nucleo lipidico necrotico promuove lo sviluppo di una trombosi acuta endovascolare: secondo il vaso interessato si possono manifestare le sindromi coronariche acute (angina instabile, infarto acuto), lo stroke, l’ischemia acuta degli arti inferiori. Nei soggetti di sesso femminile l’evoluzione della placca ateromasica nel tempo si associa alle fasi femminili dell’eta’ fertile e, successivamente, della menopausa. Durante la fase fertile gli ormoni sessuali femminili sembrano esercitare un’azione di protezione verso l’evoluzione necrotico-lipidica della placca aterosclerotica, che tende ad assumere queste caratteristiche e si instabilizza molto piu’ spesso in eta’ avanzata.

I reperti anatomo-patologici. Gia’a meta’ degli anni ’90 venivano segnalati casi di sindrome coronarica acuta con trombosi coronarica, nei quali non erano evidenziabili vere ulcerazioni della placca, intese come soluzione di continuo di un cappuccio fibroso assottigliato, bensi’ placche apparentemente integre, fatta eccezione per il rivestimento endoteliale che appariva eroso. La denudazione endoteliale comportava il contatto diretto con il torrente circolatorio di un’intima ispessita per la migrazione di cellule muscolari liscie e per la presenza di proteoglicani (1). Le placche erose erano piu’ spesso rilevabili nella forma piu’ severa di sindrome coronarica acuta, che e’ la morte improvvisa. Farb et al osservavano una maggior frequenza di placche erose nei pazienti di sesso femminile, con la tendenza delle placche di questo tipo a condizionare una modesta riduzione del lume vasale e a presentare una trombosi endoluminale non occlusiva. Segnalavano inoltre l’aspetto tendenzialmente eccentrico delle placche erose, con il core lipidico lontano dal lume vasale, e l’occasionale rilievo di linfociti T e macrofagi, solitamente non positivi all’imunoistochimica per marcatori superficiali di attivita’. Il gruppo di Renu Virmani, del Dipartimento di Anatomia Patologica Cardiovascolare dell’ospedale militare di Washington, confermava in uno studio successivo che placche “erose” sono rilevabili in circa il 40% dei casi di morte improvvisa con documentata trombosi coronarica e che, a differenza delle piu’ studiate placche ulcerate, nelle placche erose la componente infiammatoria era scarsamente rappresentata. Esaminando in particolare la distribuzione e le caratteristiche delle placche responsabili dell’evento ischemico acuto in una popolazione di 241 soggetti deceduti per morte improvvisa e valutati autopticamente, gli autori rilevavano che l’erosione tendeva a manifestarsi piu’ spesso in eta’ giovanile in entrambi i sessi. Nelle donne di eta’ inferiore ai 50 anni era significativamente piu’ frequente dell’ulcerazione (42% vs 3%) e si manifestava su placche le cui caratteristiche riproducevano quanto gia’ riportato prima in letteratura: scarsa cellularita’ flogistica con occasionale presenza di macrofagi, e numerose cellule muscolari liscie di aspetto spesso arborizzato, immerse in una matrice ricca di proteoglicani (2). Sempre nei soggetti di sesso femminile dopo i 50 anni ulcerazione di placca ed erosione tendevanono a pareggiarsi con una leggera prevalenza della rottura/ulcerazione, come piu’ spesso descritto nel sesso maschile.

Differenze tra i due sessi nella composizione di una placca aterosclerotica sono state descritte anche in altri distretti vascolari. Un gruppo di ricercatori olandesi ha pubblicato nel 2007 sul Journal of Vascular Surgery i risultati dell’analisi isto-patologica di campioni di placche carotidee, ottenuti dopo interventi di endoarteriectomia. Nello studio sono stati inclusi 450 pazienti consecutivi, di cui 135 donne, con analisi semiquantitiva delle placche per la presenza di macrofagi, cellule muscolari liscie, collagene, apposizioni trombotiche e calcificazioni, e con valutazione dell’espressione di proteine infiammatorie. In base alla quota lipidica presente nella loro composizione le placche sono state definite ateromatose (>40% lipidi), fibro-ateromatose (lipidi presenti in una quota percentuale compresa fra il 10 e il 40%) o fibrose (<10% lipidi). Le placche definite ateromatose erano meno frequenti nelle donne rispetto agli uomini (22% vs 40%, p<.001). Le placche femminili inoltre tendevano ad avere un minor contenuto di cellule infiammatorie (macrofagi), un numero piu’ elevato di cellule muscolari liscie e una scarsa presenza di proteine infiammatorie, con maggiore evidenza di queste caratteristiche nelle donne asintomatiche per manifestazioni cerebro-vascolari (3).

La clinica: i risultati dei registri internazionali. Il registro americano NRMI 2 ha valutato la mortalita’ cardiovascolare intra-ospedaliera di oltre 300.000 pazienti di eta’ compresa fra 30 e 89 anni, ricoverati per IMA dal 1994 al 1998, di cui 155.565 di sesso femminile. La mortalita’ globale durante l’ospedalizzazione e’ stata del 16.7 % nelle donne e dell’11.5% negli uomini. Le differenze fra i sessi variavano in relazione all’eta’ con una mortalita’ femminile al di sotto dei 50 anni quasi doppia rispetto a quella maschile. La differenza non era piu’ statisticamente significativa intorno ai 74 anni.
Secondo l’opinione degli autori eventuali differenze nella storia clinica, nella gravita’ del quadro di presentazione e nelle cure ricevute contribuivano solo per il 30% alla differenza di mortalita’. Le donne del registro avevano per esempio una maggior incidenza di diabete rispetto agli uomini della stessa eta’ e questo potrebbe aver in parte antagonizzato negativamente gli effetti protettivi degli estrogeni in eta’ fertile. Peraltro, soprattutto nelle donne giovani, le comorbidita’ da sole non erano in grado di giustificare una mortalita’ cosi’ rilevante a paragone degli uomini, suggerendo l’esistenza di una forma di aterosclerosi e di instabilizzazione ischemica peculiare del sesso femminile, con una “relativa malignita’” della cardiopatia ischemica soprattutto intorno ai 50 anni, (4). Va altresi’ precisato che le donne giovani del registro decedute si erano abitualmente recate in ospedale piu’tardi rispetto agli uomini, avevano avuto piu’ spesso una diagnosi errata iniziale di cardiopatia ischemica con esclusione dell’IMA ed erano state complessivamente trattate meno con la terapia fibrinolitica
Anche nelle Unita’ Coronariche svedesi sembra verificarsi lo stesso fenomeno descritto negli Stati Uniti. L’analisi del registro nazionale che riunisce i dati di tutti i pazienti ricoverati nelle Unita’ di Terapia Intensiva Cardiologica evidenziava che in 303000 soggetti ricoverati per IMA nel periodo 1987-1995 la mortalita’ femminile era tendenzialmente superiore a quella maschile in eta’ non avanzata, e che quella precoce, intra-ospedaliera, raggiungeva un picco nella fascia di eta’ compresa fra i 50 e i 69 anni (5).

E’ da sempre noto che se si considera la morbidita’ cardiovascolare nella popolazione generale gli uomini sono piu’ colpiti delle donne dalla coronaropatia, soprattutto in eta’ relativamente giovanile (< 65 anni), con una progressiva riduzione della differenza durante la senilita’. E’ altrettanto noto che sussistano enormi differenze di occorrenza della malattia nei diversi paesi del mondo con il raggiungimento di un’incidenza di cardiopatia ischemica nel sesso femminile di alcuni stati europei di molto superiore a quella del sesso maschile di altri continenti. E’ anche vero che in alcuni paesi nei quali sono state adottate campagne aggressive di correzione dei principali fattori di rischio cardiovascolare ci sia una certa tendenza alla deflessione dei nuovi casi di cardiopatia ischemica in entrambi i sessi, mentre nei paesi in cui alcune abitudini negativamente correlate con l’aterosclerosi, come il fumo di sigaretta, sono aumentate per ragioni socio-economiche, soprattutto nel sesso femminile si verifichi un incremento della comparsa di malattia e della sua mortalita’. Tutto questo per dire che la probabilita’ che si manifesti l’aterotrombosi resta sempre profondamente legata ad una serie di fattori di rischio cardiovascolare modificabili, in gran parte correlati a variabili ambientali, che poco hanno a che vedere con substrati di tipo genetico come il sesso o l’appartenenza ad una specifica etnia.

Va peraltro detto che gli studi anatomo-patologici sopra riportati e i dati dei registri internazionali che si riferiscono a molti anni fa ci lasciano comunque il dubbio che esista una categoria di donne, mediamente giovani, con una forma di aterosclerosi diversa da quella maschile e ad evoluzione nefasta, che merita ulteriori approfondimenti scientifici, e che potrebbe diventare piu’ rilevante in futuro, qualora si riescano efficacemente a correggere lo stile di vita e le comorbidita’ pro-aterogene. L’opportunita’ di disporre nella popolazione femminile di presidi farmacologici di nuova generazione per la prevenzione dell’aterosclerosi e di farmaci antitrombotici piu’ efficaci, ma meno dannosi in termini di effetti indesiderati, e’ in parte inficiata dalla scarsa presenza delle donne tra gli arruolamenti dei trial clinici randomizzati. La tendenza a pianificare, all’interno degli stessi studi clinici, sottogruppi di popolazione esclusivamente “femminili” potrebbe aiutare ad incentivare l’inserimento delle donne nella sperimentazione, fornire spunti sull’interpretazione fisio-patologica della malattia coronarica nelle diverse fasce di eta’, e creare le basi per disporre di un trattamento efficace nelle forme ad elevata malignita’.

Bibliografia
1. Farb A, Burke AP, Tang AL et al. Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core: a frequent cause of coronary thrombosis in sudden coronary death. Circulation 1996; 93: 1354-1363
2. Virmani R, Kolodgie FD, Burke AP et al. Lessons from sudden coronary death: a comprehensive morphological classification scheme for atherosclerotic lesions. ATVB 2000; 20: 1262-65
3. Hellings WE, pasterkamp G, Verhoeven BAN et al. Gender-associated differences in plaque phenotype of patients undergoing carotid endarterectomy. J Vasc Surg 2005; 45 : 289-297
4. Vaccarino V, Parsons L, Every NR et al. Sex-based differencesin early mortality after myocardial infarction. N Engl J Med 1999; 341: 217-225
5. Rosen M, Spetz C-L, Hammar N. Coronary artery disease in men and women. New Engl J Med 1999; 341: 1931-35 (Correspondence)