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Il difficile equilibrio tra la prevenzione degli eventi ischemici dopo un infarto miocardico e i sanguinamenti severi.

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Presentato a San Diego lo studio Prevention of Cardiovascular Events in Patients with Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin – TIMI 54 (PEGASUS – TIMI 54)

È stato presentato alle Sessioni Scientifiche di apertura dell’ACC 2015 lo studio Pegasus-TIMI 54 che ha documentato l’efficacia di un regime di doppia antiaggregazione a base di ticagrelor (due dosaggi 60 mg o 90 mg due volte al giorno; Brilique, Astra Zeneca) più aspirina (75-150 mg una volta al giorno) nel ridurre del 15% il tasso di complicanze ischemiche (composito di morte, [re] infarto del miocardio o stroke) a un follow-up mediano di 33 mesi, nei pazienti che avevano avuto un attacco cardiaco nei due anni precedenti rispetto al gruppo di controllo trattato con sola aspirina. (Bonaca MP et al, 2015)

La popolazione arruolata di >21000 soggetti è stata formata da pazienti con una età >50 anni e almeno un fattore di rischio aggiuntivo (età >65 anni, diabete mellito, coronaropatia multivasale, insufficienza renale cronica e secondo infarto pregresso almeno un anno prima dell’arruolamento). Tutti i pazienti inclusi erano SCA stabilizzate (53% circa STEMI e restanti NSTEMI). Al momento dell’arruolamento tutti i pazienti (99.9%) erano in trattamento con aspirina e il 97.3% aveva ricevuto un dosaggio compreso tra 75 e 100 mg per os. L’età media nei pazienti inclusi nel trial era di 65 anni e il 24% dei soggetti era di sesso femminile e il 32% circa era diabetico.

L’efficacia clinica della bassa rispetto all’alta dose di ticagrelor è apparsa essere la medesima rispetto all’end-point primario (vedi figura 1), tuttavia i pazienti trattati in tal modo hanno mostrato un tasso di sanguinamenti clinicamente rilevanti più che doppio (2.3 e 2.6 volte rispettivamente) rispetto al controllo, associato a una necessità di trasfusioni superiore, rispettivamente, di 3 e 3.7 volte. Infine l’occorrenza di dispnea è stata 3 volte maggiore nei pazienti che hanno ricevuto ticagrelor (18.9% versus 15.8% versus 6.8%) e il 30% circa di essi che hanno sospeso l’assunzione del farmaco (versus il 21% nel gruppo controllo), per lo più in conseguenza di eventi avversi.

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Figura 1: Curve di Kaplan-Meier dei tre gruppi di pazienti arruolati nello studio Pegasus-TIMI 54.

Scomponendo l’end-point primario composito nei singoli elementi, si osserva una tendenza alla riduzione del tasso di morte cardiovascolare nei pazienti che hanno ricevuto la dose bassa di ticagrelor (2.86% versus 3.39%; p=0.07), anche se essa non è significativa.

Per quanto riguarda gli eventi emorragici, i sanguinamenti maggiori, secondo la classificazione TIMI, sono stati nettamente più frequenti in entrambi i gruppi che hanno ricevuto ticagrelor (p>0.001), pari a 2.6 e 2.3% rispetto a 1.06% nei pazienti di controllo. Tuttavia occorre rilevare che il composito di sanguinamenti fatali e stroke emorragici è stato complessivamente contenuto (circa lo 0.6% in generale) e non dissimile tra i tre bracci dello studio (0.63, 0.60, 0,71% rispettivamente; p=NS).

Considerazioni preliminari per i clinici.

1) I due dosaggi hanno fornito una eguale prestazione nella capacità di ridurre l’end-point composito nello studio Pegasus e, per entrambi i regimi terapeutici, le curve di Kaplan-Meier dimostrano di continuare a divergere nel tempo, documentando così una progressiva e costante riduzione degli end-point “hard” rispetto a placebo.

A fronte di ciò, i “principal investigator” dr Sabatine e Bonaca hanno affermato che la dose di 60 mg due volte al giorno è quella con la migliore bilancia rischio/beneficio nel lungo termine. Secondo questi ricercatori, tale dose permette di evitare 40 eventi ischemici al costo di 31 eventi emorragici maggiori per ogni 10000 pazienti trattati.

Combinando PLATO e Pegasus-TIMI 54, il commento finale potrebbe essere quello di partire con il trattamento classico di 90 mg (per due volte al giorno) e poi ai 12 mesi di follow-up abbassare la dose (al calare potenziale del rischio ischemico) a 60 mg (per due volte al giorno) come dimostrato dal nuovo studio, appunto.

2) Rimane da considerare, tuttavia, che il beneficio assoluto di riduzione degli eventi ischemici, pari a 1.27%, è assolutamente comparabile all’aumento dei sanguinamenti maggiori, pari a 1.24%, i quali, nella quasi totalità delle volte, hanno richiesto almeno un trattamento trasfusivo.

Sebbene gli eventi ischemici evitati siano eventi “hard” (morte, infarto e stroke), come i “principal investigator” hanno sottolineato, il giudizio clinico del curante rimane fondamentale per selezionare il paziente più adatto a proseguire nel lungo termine una duplice antiaggregazione con ticagrelor, dotata di un potenziale emorragico tutt’altro che trascurabile e che può significativamente aumentare i costi di trattamento di questi pazienti. Ciò anche alla luce del fatto che i dati di Pegasus non sono generalizzabili ai pazienti con medio-elevato rischio di sanguinamento e con recente episodio di stroke ischemico o emorragia cerebrale o necessitanti di trattamento anticoagulante, poiché esclusi dallo studio.

3) I quasi concomitanti risultati dello studio DAPT sulla prosecuzione a lungo termine (dal 12° al 30° mese dopo stenting coronarico) della doppia antiaggregazione con clopidogrel e prasugrel (2/3 e 1/3 circa dei pazienti) hanno documentato la significativa prevenzione di eventi ischemici maggiori (infarto del miocardio) sia con clopidogrel che con prasugrel, in aggiunta alla importante riduzione della trombosi di stent tardiva. Poiché l’effetto sulla sola mortalità nello studio Pegasus-TIMI 54 è neutro, si pone un problema di costi, specie a fronte della presenza del clopidogrel generico sul mercato e anche alla luce dei “vecchi” dati del sottogruppo dei pazienti con cardiopatia ischemica del CHARISMA in cui era stato dimostrato un beneficio significativo in termini di riduzione di eventi ischemici “hard” da parte del clopidogrel utilizzato nel lungo termine.

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