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26 Marzo 2015
di vecchie e nuove architetture
8 Aprile 2015

Un luminoso avvenire per gli inibitori del PCSK9, evolocumab e alirocumab, nel trattamento dei pazienti ad alto rischio cardiovascolare già in trattamento massimale con statine ? Nuovi dati dagli studi OSLER-1 e OSLER-2 e L’ODYSSEY LONG TERM.

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La PCSK9 (proproteina convertasi subtilisina / kexina di tipo 9) è un enzima in grado di modulare i recettori LDL presenti sulla superficie degli epatociti. Fisiologicamente, quando le particelle di colesterolo-LDL (CT-LDL) si legano ai recettori specifici vengono inglobate dagli epatociti in vescicole che si fondono negli endosomi. All’interno degli endosomi le CT-LDL vanno incontro a degradazione lisosomiale, ma il recettore è riciclato, tornando a essere esposto in superficie. Il legame di PCSK9 al complesso CT-LDL/recettore-LDL comporta la degradazione a livello lisosomiale anche del recettore-LDL che quindi non è più riciclabile e disponibile sulla superficie dell’epatocita. Di conseguenza, l’inibizione dell’attività del PCSK9 aumenta l’espressione dei recettori LDL sugli epatociti e il re-uptake delle LDL con riduzione dei valori ematici di CT-LDL. Due studi presentati alle recenti sessioni scientifiche della ACC 2015 e contemporaneamente pubblicati “on-line” sul New England Journal of Medicine riportano i risultati ottenuti nel ridurre i valori di CT-LDL mediante il trattamento con anticorpi monoclonali che inibiscono PCSK9.

L’ODYSSEY LONG TERM (Long-term Safety and Tolerability of Alirocumab in High Cardiovascular Risk Patient with Hypercholesterolemia Not Adequately Controlled with Their Lipid Modifying Therapy), studio in doppio cieco, controllato e randomizzato ha confrontato l’alirocumab, un anticorpo monoclonale diretto contro PCSK9, con il placebo nel trattamento di 2341 pazienti ad alto rischio cardiovascolare già in terapia con la massima dose tollerata di farmaci ipolipemizzanti. I pazienti sono stati randomizzati con disegno 2:1 nel ricevere alirocumab 150 mg (somministrazione sottocutanea ogni 2 settimane) o placebo per 78 settimane. L’endpoint primario è stato costituito dalla variazione dei valori di CT-LDL alla 24° settimana. Nei pazienti trattati con alirocumab rispetto ai controlli, si è registrata riduzione media dei valori di CT-LDL del 62% (p<0.001), con riduzione media del valore assoluto di CT-LDL di 74 mg/dL nel braccio con alirocumab e 4 mg/dL nei pazienti trattati con placebo. L’efficacia del trattamento nel ridurre i valori di CT-LDL si è mantenuta costante a 78 settimane, come illustrato nella figura 1.

Nell’analisi secondaria riguardante l’incidenza di nuovi eventi cardiovascolari maggiori (morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, stroke ischemico fatale o non fatale e angina instabile con necessità di ospedalizzazione), il tasso di questi ultimi è stato inferiore nel gruppo trattato con alicorumab rispetto al placebo (1.7% vs 3.3%, HR 0.52; 95% CI, 0.31-0.90, p=0.02).

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Figura 1: curve dell’andamento dei valori di CT-LDL nei pazienti trattati con Alirocumab e nei pazienti in terapia con placebo.

Gli studi OSLER-1 e OSLER-2 (Open-Label Study of Long-Term Evaluation against LDL Cholesterol 1-2), invece, sono studi randomizzati in aperto in cui il trattamento con evolocumab (alla dose di 140 mg ogni 2 settimane o 420 mg una volta al mese per somministrazione sottocutanea) in aggiunta alla terapia ipolipemizzante standard è stato confrontato con il placebo in 4465 pazienti con vari gradi di rischio cardiovascolare di cui 2976 randomizzati a ricevere evolocumab appunto.

I pazienti sono stati seguiti per 11 mesi. A 12 settimane nei pazienti trattati con evolocumab vi è stata una riduzione media pari al 61% dei valori di CT-LDL (p<0.001) rispetto ai controlli, con una riduzione del valore assoluto di CT-LDL da una mediana di 120 mg/dL a 48 mg/dL nei pazienti trattati con evolocumab.

A un anno di follow-up, è stata documentata una riduzione statisticamente significativa degli eventi cardiovascolari nei pazienti trattati con evolocumab rispetto al placebo (0.95% nei pazienti trattati con evolocumab versus 2.18% nei pazienti trattati con placebo, HR 0.47;95% CI, 0.28-0.78; p=0.003).

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Figura 2: curva dei valori di CT-LDL dei pazienti trattati con evolocumab e dei pazienti in terapia standard

Dato estremamente importante e, quindi, da sottolineare, negli studi sopra descritti non è stato registrato alcun aumento del tasso di eventi avversi nei pazienti trattati con anticorpi monoclonali rispetto ai controlli, incluso il gruppo di pazienti che hanno raggiunto target di CT-LDL inferiori <25 mg/dL, quindi estremamente ridotto rispetto al placebo.

Il limite più evidente di tutti questi studi è rappresentato dal periodo di follow-up relativamente breve al fine di valutare l’efficacia di tali terapie in una malattia cronica e di verificare con assoluta certezza l’incidenza di eventi avversi a lungo termine. Inoltre, per quanto riguarda gli studi OSLER- e 2, la natura “open label” di questi trial potrebbe avere teoricamente influenzato la segnalazione degli eventi.

Tali studi aprono la scena a ulteriori ricerche destinate a valutare anche in altri “setting” di paziente (come ad esempio nelle sindromi acute stabilizzate) l’efficacia e la sicurezza di una così profonda e persistente riduzione nel tempo dei valori di CT-LDL ottenuta mediante l’inibizione del PCSK9 con evolucumab e alirocumab. Rimane sintonizzati per ulteriori approfondimenti circa questa affascinante novità.

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