Abbiamo davvero bisogno di inibitori del recettore P2Y12 per via endovenosa?

Abbiamo davvero bisogno di inibitori del recettore P2Y12 per via endovenosa?

Alberto Menozzi, MD

PhD-Unità Operativa di Cardiologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma

La duplice terapia antiaggregante che associa aspirina con un inibitore del recettore piastrinico P2Y12 costituisce oggi il trattamento farmacologico di scelta per la prevenzione degli eventi ischemici sia a breve che a lungo termine in caso di sindrome coronarica acuta (SCA) e/o di angioplastica coronarica.

Il clopidogrel presenta una serie di ben note limitazioni tra cui principalmente la spiccata variabilità nella risposta individuale, il basso livello di inibizione piastrinica, la lenta insorgenza d’azione e l’irreversibilità dell’effetto. Tali limiti hanno portato allo sviluppo dei nuovi inibitori orali, prasugrel e ticagrelor, studiati in pazienti con sindrome coronarica acuta negli studi TRITON-TIMI 38 e PLATO rispettivamente, che hanno dimostrato maggiore efficacia rispetto al clopidogrel nella riduzione della ricorrenza di eventi ischemici (sia pur al prezzo di un lieve incremento dei sanguinamenti), come atteso sulla base delle loro caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche. Rispetto al clopidogrel, si tratta infatti di molecole caratterizzate da maggiore potenza, da un metabolismo più favorevole tale per cui l’insorgenza d’azione è più rapida, con un tempo stimato in circa due ore dopo la dose di carico, e con una risposta individuale significativamente più omogenea (in quanto non vi è l’influenza di polimorfismi genetici sul loro metabolismo). Il ticagrelor ha inoltre anche la caratteristica della reversibilità del legame con il recettore P2Y12, per cui la cessazione dell’effetto è relativamente più rapida dopo la sua sospensione. Nonostante i vantaggi di prasugrel e ticagrelor rispetto all’ormai “storico” clopidogrel, vi sono tuttavia diverse situazioni nella pratica clinica quotidiana in cui anche queste nuove molecole appaiono relativamente inadeguate ed in cui la disponibilità di un inibitore del recettore piastrinico P2Y12 somministrabile per via endovenosa potrebbe migliorare il trattamento del paziente con cardiopatia ischemica e ridurre il rischio di eventi trombotici.

Il cangrelor è un inibitore del recettore piastrinico P2Y12 potente, diretto e reversibile che presenta alcuni vantaggi rispetto agli inibitori orali, clopidogrel, prasugrel e ticagrelor, in particolar modo la somministrazione per via endovenosa con conseguente insorgenza d’azione pressochè immediata, entro alcuni minuti, e cessazione dell’effetto in 60 minuti dopo sospensione dell’infusione con rapido effetto on-off (Figura 1).

Figura 1. Cangrelor: tempo di insorgenza e di cessazione dell’effetto di inibizione dell’aggregazione piastrinica.

Infatti il cangrelor è una molecola che si lega direttamente e reversibilmente al recettore senza necessità di trasformazione a metabolita attivo (come accade invece per il clopidogrel ed il prasugrel), e che ha un’emivita breve di 3-5 minuti circa. Il cangrelor determina inoltre un’efficace inibizione dell’aggregazione piastrinica stimata pari a circa l’80% (e quindi superiore rispetto a quella del clopidogrel).

Nello studio Champion-Phoenix¹, il cangrelor è risultato più efficace rispetto al clopidogrel nella riduzione della ricorrenza di eventi cardiovascolari nelle 48 ore successive alla procedura di angioplastica coronarica, sia in pazienti con SCA sia con cardiopatia ischemica stabile. In questo studio 11.145 pazienti, al momento dell’angioplastica coronarica, sono stati randomizzati a cangrelor, con bolo seguito da infusione (per 2-4 ore oppure fino al termine della procedura se più prolungata) e successivo carico di clopidogrel alla sospensione dell’infusione, oppure a clopidogrel con carico di 300 o 600 mg (dosaggio a discrezione dello sperimentatore); in entrambi i gruppi è stato poi somministrato clopidogrel al dosaggio di mantenimento di 75 mg dal giorno successivo. I pazienti con infarto miocardico acuto ad ST sopraslivellato (STEMI) potevano essere randomizzati prima della coronarografia una volta posta indicazione clinica ad angioplastica primaria. I pazienti con SCA senza sopraslivellamento del tratto ST e con cardiopatia ischemica stabile potevano invece essere randomizzati solo dopo coronarografia ed indicazione ad angioplastica. L’incidenza dell’endpoint primario dello studio, composito di morte per ogni causa, infarto miocardico periprocedurale, rivascolarizzazione coronarica indotta dall’ischemia miocardica e trombosi di stent a 48 ore dalla randomizzazione, è stata pari al 4.7% nel braccio cangrelor e 5.9% nel braccio clopidogrel, con una differenza statisticamente significativa a favore del cangrelor (p<0.005) ed una riduzione del rischio relativo pari al 22% (Figura 2).

Figura 2. Studio Champion-Phoenix: curve di Kaplan-Meier per l’endpoint primario di efficacia (adattata da N Engl J Med 2013;368:1303-13).

Tale differenza è stata principalmente dovuta alla riduzione nell’incidenza di infarto miocardico periprocedurale. Anche la trombosi di stent a 48 ore considerata singolarmente, principale endpoint secondario dello studio, è stata significativamente inferiore nei pazienti trattati con cangrelor (0.8% versus 1.4%, p=0.01) (Figura 3).

Figura 3. Studio Champion-Phoenix: curve di Kaplan-Meier per la trombosi di stent (adattata da N Engl J Med 2013;368:1303-13).

Relativamente alla sicurezza del trattamento, nei due gruppi di pazienti non vi è stata differenza nell’endpoint principale dello studio, vale a dire nell’incidenza di sanguinamenti severi definiti secondo la definizione GUSTO, la cui incidenza è stata paria allo 0.16% nel braccio cangrelor e 0.11% nel braccio clopidogrel (p=0.44). Anche la differenza nell’incidenza dei sanguinamenti minori, seppur quantitativamente maggiori nel gruppo cangrelor, non è risultata significativa (Tabella 1).

Tabella 1. Studio Champion-Phoenix: incidenza di sanguinamenti non legati ad intervento di by-pass aortocoronarico (adattata da N Engl J Med 2013;368:1303-13).

I risultati dello studio Champion-Phoenix sono stati consistenti nei tre fondamentali sottogruppi clinici prespecificati: STEMI sottoposto ad angioplastica primaria, SCA senza sopraslivellamento del tratto ST e cardiopatia ischemica stabile. Inoltre i risultati si sono confermati anche quando, attraverso l’aggiustamento, si è valutata un’eventuale differenza fra i pazienti che avevano ricevuto carico orale di clopidogrel di 300 mg o di 600 mg.

Un’analisi post-hoc ha inoltre dimostrato che sommando l’incidenza degli eventi ischemici avversi componenti l’endpoint primario e l’incidenza degli eventi emorragici severi, si delinea un beneficio clinico netto a favore del cangrelor (p=0.008).

Il limite principale dello studio Champion-Phoenix è insito nel suo disegno. Infatti, è possibile, almeno teoricamente, ipotizzare che i risultati avrebbero potuto essere diversi o comunque attenuati se nel braccio randomizzato a clopidogrel vi fosse stato un periodo di pretrattamento.

L’efficacia del cangrelor nella riduzione degli eventi ischemici nei pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica era già stata testata in due trials clinici di fase III precedenti, denominati Champion-PCI2 ed Champion Platform3. Entrambi gli studi sono stati interrotti precocemente dopo analisi ad interim per assenza di evidenza di maggiore efficacia del cangrelor. In questi trials il cangrelor aveva ridotto significativamente la trombosi di stent, endpoint secondario in entrambi studi, ma non aveva ridotto l’incidenza dell’endpoint primario.

Successivamente, un’analisi aggregata dei due trials, in cui è stata utilizzata la definizione universale di infarto miocardico invece che quella del protocollo di studio ha documentato una significativa riduzione dell’incidenza di infarto miocardico periprocedurale (OR 0.82; p=0.037) e di trombosi di stent (OR 0.44; p=0.018) nei pazienti trattati con cangrelor rispetto a quelli trattati con solo clopidogrel al momento dell’angioplastica coronarica, in assenza di incremento delle complicanze emorragiche maggiori4. Di conseguenza è possibile ipotizzare che il risultato degli studi Champion-PCI e Platform sia stato condizionato da una definizione inadeguata dell’infarto miocardico periprocedurale. I risultati di questa analisi con la nuova definizione di infarto periprocedurale sono stati alla base del disegno dello studio Champion-Phoenix.

Una recente metanalisi5 di Steg et al. ha analizzato le popolazioni aggregate dei 3 trials Champion (pari a 24910 pazienti) dimostrando una significativa riduzione dell’incidenza dell’endpoint primario (composito di morte, infarto miocardico periprocedurale, rivascolarizzazione coronarica dovuta ad ischemia e trombosi di stent a 48 ore), nel braccio cangrelor rispetto al braccio clopidogrel (p=0.0007).

Per quanto riguarda il potenziale utilizzo clinico, il cangrelor sarà certamente una risorsa preziosa nell’angioplastica primaria, contesto in cui è mandatoria una potente ed immediata inibizione dell’aggregazione piastrinica. Attualmente per ottenere tale effetto è necessario ricorrere agli inibitori del recettore piastrinico GP IIb/IIIa (in particolare abciximab e tirofiban), molecole di indubbia efficacia dal punto di vista antitrombotico ma gravati da un incremento significativo di complicanze emorragiche, anche maggiori. E se è vero che in caso di pazienti giovani e con buona massa corporea e qualora si utilizzi l’accesso radiale il rischio di sanguinamento conseguente all’uso di questi farmaci resta comunque marginale rispetto al rischio trombotico, è altrettanto vero che l’incremento del rischio emorragico rappresenta un problema concreto in una proporzione significativa di pazienti con STEMI, in particolare nei pazienti anziani, soprattutto se donne e di basso peso corporeo, nei pazienti con insufficienza renale, nei pazienti con precedenti eventi emorragici e nei pazienti in cui è necessario eseguire la procedura per via femorale, ancor di più se vi è difficoltà nel reperimento dell’accesso vascolare. La disponibilità del cangrelor permetterebbe quindi di ottenere una potente ed immediata inibizione dell’aggregazione piastrinica senza necessità di ricorrere agli inibitori GP IIb/IIIa, farmaci il cui uso in “bailout” resta peraltro possibile in associazione al cangrelor in caso di eventuali complicanze durante la procedura di angioplastica.

In caso di angioplastica primaria, il cangrelor è inoltre vantaggioso rispetto a tutti gli inibitori orali del recettore piastrinico P2Y12. Infatti, è stato dimostrato che, nel quadro clinico dello STEMI, l’utilizzo del clopidogrel è gravato da una latenza nell’effetto del farmaco molto prolungata, spesso superiore alle 6-8 ore anche dopo dose di carico di 600 mg, verosimilmente a causa delle alterazioni del circolo conseguenti all’infarto miocardico stesso che condizionano l’assorbimento intestinale del farmaco e la sua effettiva biodisponibilità6,7. Per la stessa ragione, anche con l’impiego dei nuovi e più potenti inibitori orali del recettore P2Y12, prasugrel e ticagrelor, sicuramente più efficaci rispetto al clopidogrel, è stata chiaramente documentata eterogeneità interindividuale nell’insorgenza dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica e la conseguente necessità di almeno 4-6 ore dopo la somministrazione del carico orale per ottenere una consistente ed efficace inibizione piastrinica nei pazienti con infarto miocardico sottoposti angioplastica primaria 8,9,10. Inoltre, il paziente con STEMI candidato ad angioplastica primaria, non infrequentemente è incapace di assumere farmaci per via orale al momento dell’arrivo in emodinamica, ad esempio per la presenza di sintomatologia quale nausea e vomito o perché in shock cardiogeno o con alterazioni dello stato di coscienza a causa di aritmie maligne che complicano l’infarto miocardico stesso, oppure perché intubato a seguito di arresto cardiaco.

Nel contesto dell’angioplastica primaria, l’impiego del cangrelor, oltre a garantire una inibizione del recettore P2Y12 rapidamente e certamente efficace, consentirebbe poi di scegliere l’antiaggregante orale (clopidogrel, prasugrel e ticagrelor) da continuare nel lungo termine dopo un attento bilanciamento del rischio ischemico ed emorragico, processo che richiede elementi spesso non disponibili al momento della procedura di angioplastica primaria. Per quanto riguarda il passaggio dal cangrelor ad un inibitore orale, anche se al momento sono disponibili solo dati con il clopidogrel, tale “switch” può essere teoricamente effettuato con tutte e tre le molecole disponibili, clopidogrel, prasugrel e ticagrelor, cominciando con la dose di carico. Considerando l’analogia della reversibilità nel meccanismo d’azione tra cangrelor e ticagrelor, proprio quest’ultima si delinea come la molecola ipoteticamente ideale per proseguire l’inibizione del recettore piastrinico dell’ADP iniziata con il cangrelor. Infatti, la reversibilità del legame di cagrelor e ticagrelor fa si che la molecola legata al recettore rimanga in equilibrio di concentrazione con la molecola non legata presente nel plasma cosi che, quando si sospende la somministrazione del cangrelor, via via che i recettori piastrinici vengono liberati dalla molecola legata, gli stessi possono essere gradualmente legati dal ticagrelor presente in circolo.

Infine, nel contesto dell’angioplastica primaria, il cangrelor (utilizzato nello studio Champio-Phoenix, sia con l’eparina che con la bivalirudina), in virtù delle sue caratteristiche, si delinea anche come ideale terapia antiaggregante di associazione con la bivalirudina.

La bivalirudina, inibitore diretto della trombina, ha dimostrato nello studio HORIZON-AMI11 maggiore efficacia rispetto all’associazione eparina non frazionata ed inibitori del recettore GP IIb/IIIa in quanto associata ad una significativa minore incidenza di sanguinamenti maggiori e di eventi clinici avversi (net clinical outcome) a 30 giorni. Pertanto la bivalirudina rappresenta oggi come anticoagulante di scelta, in particolare nei pazienti ad alto rischio emorragico ed in quelli a presentazone più tardiva nei quali il beneficio degli inibitori GPIIb/IIIa è minore. Tuttavia, l’uso della bivaliridina è associato ad un incremento del rischio di trombosi acuta di stent (nelle prime 24 ore) pari a circa l’1%, dato emerso nel trial Horizons e confermato anche nel recente studio Euromax nonostante l’impiego di infusione prolungata di bivalirudina oltre la fine della procedura e l’utilizzo di prasugrel o ticagrelor in circa la metà dei pazienti12.

Il possibile meccanismo evocato per giustificare tale fenomeno è stata l’attivazione piastrinica indotta dall’adenosina difosfato (ADP) prima che fosse completo il blocco del recettore piastrinico P2Y12, recettore dell’ADP. Ciò vale a dire che al termine della procedura, vi è verosimilmente una finestra di alcune ore di aumentato rischio di trombosi di stent in concomitanza del periodo di latenza fra la somministrazione dell’inibitore orale del recettore piastrinico P2Y12 e l’inizio del suo effetto. L’inibizione piastrinica potente ed immediata garantita dall’infusione di cangrelor dopo l’angioplastica primaria sarebbe quindi potenzialmente in grado di annullare tale incremento del rischio di trombosi di stent.

Nell’ambito delle SCA senza sopraslivellamento persistente del tratto ST il cangrelor sarebbe un farmaco molto utile (per motivi analoghi a quelli trattati relativamente all’angioplastica primaria) in situazioni quali l’“ongoing chest-pain” o l’instabilità elettrica o emodinamica nelle quali è indicato lo studio coronarografico e l’eventuale angioplastica coronarica in urgenza, vale a dire entro due ore dalla diagnosi. Inoltre la disponibilità del cangrelor sarebbe vantaggiosa anche in quei casi di SCA inizialmente ritenuti secondari ad una causa extracardiaca, quale ad esempio un’infezione respiratoria, una crisi ipertensiva o una tireotossicosi, in cui non è stata iniziata una duplice terapia antiaggregante in quanto il quadro clinico non è stato ritenuto secondario ad un processo aterotrombotico ma bensì alla discrepanza fra domanda ed apporto di ossigeno al miocardio, ed in cui la successiva coronarografia documenta invece una significativa patologia coronarica che richiede di essere trattata mediante angioplastica percutanea. La somministrazione del cangrelor permetterebbe infatti di eseguire la rivascolarizzazione in continuità all’esame diagnostico senza necessità di rimandare la procedura o di ricorrere agli inibitori GP IIb/IIIa. Allo stesso modo il cangrelor troverebbe applicazione anche in quei casi che, in base alla presentazione clinica ed alle caratteristiche elettrocardiografiche, sono giudicati ad alta probabilità di sottendere una coronaropatia che necessita di intervento chirurgico in urgenza o in emergenza ed in cui viceversa l’angiografia non conferma il sospetto clinico di coronaropatia critica di pertinenza chirurgica: l’infusione immediata del cangrelor permetterebbe infatti di eseguire subito l’angioplastica coronarica (con la consensuale stabilizzazione clinica del paziente).

Nell’ambito della cardiopatia ischemica stabile l’applicazione del cangrelor sarà certamente limitata, ma anche in questo caso possibile, ad esempio in quelle situazioni in cui. per qualsivoglia ragione, il paziente arrivi alla coronarografia ed all’eventuale angioplastica senza che sia stato iniziato il trattamento con duplice terapia antiaggregante.

Infine, il cangrelor sarà un farmaco fondamentale nel caso di pazienti portatori di stent coronarico che necessitano di sospendere clopidogrel, prasugrel o ticagrelor, per affrontare un intervento chirurgico urgente o comunque non procrastinabile. In questo “setting” il cangrelor rappresenta certamente una risorsa importante in quanto si stima che circa il 5% dei pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica con impianto di stent vada incontro ad interventi chirurgici nei primi 12 mesi dopo la procedura di rivascolarizzazione. In questo caso infatti è possibile limitare al massimo la durata della sospensione della terapia antiaggregante prima e dopo l’intervento ed il conseguente rischio di trombosi di stent perchè, una volta sospeso l’antiaggregante orale e terminato il suo effetto, è possibile iniziare la somministrazione di cangrelor e proseguirla sino ad un’ora prima dell’intervento, momento in cui la sospensione dell’infusione consente il rapido recupero dell’aggregazione piastrinica. Anche nel periodo post-operatorio, quando il rischio emorragico lo consente, è possibile la ripresa del farmaco per via endovenosa con conseguente rapida ed efficace inibizione dell’aggregazione piastrinica nell’arco di alcuni minuti e successiva possibilità di risospensione del farmaco con reversibilità dell’effetto in caso di eventuale sanguinamento. Lo studio Bridge ha testato il cangrelor in questo contesto13. In questo trial 210 pazienti in trattamento con duplice terapia antiaggregante perché affetti da SCA o perché portatori di stent coronarico, ai quali veniva appunto sospesa la somministrazione della tienopiridina per l’esecuzione di intervento chirurgico di bypass aortocoronarico (non in emergenza), sono stati randomizzati ad infusione di cangrelor o placebo dopo la sospensione della tienopiridina. La somministrazione di cangrelor veniva continuata sino ad 1-6 ore prima dell’intervento chirurgico. I pazienti trattati con cangrelor hanno mantenuto una significativa inibizione dell’aggregazione piastrinica durante il periodo di infusione e non hanno avuto un incremento di sanguinamenti legati all’intervento cardiochirurgico rispetto ai pazienti trattati con placebo. Il cangrelor costituisce quindi una valida alternativa all’attuale uso del tirofiban in questa strategia denominata “bridge therapy”.

In conclusione, il cangrelor è un nuovo inibitore reversibile del recettore piastrinico P2Y12 che si delinea come una risorsa indiscutibile per ottimizzare il trattamento dei pazienti affetti da cardiopatia ischemica in determinate situazioni cliniche. La disponibilità del farmaco nella pratica clinica è prevista per la seconda metà del 2015. Attualmente è stata presentata negli Stati Uniti la richiesta di approvazione alla Food and Drug Administration.

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