Piastrine, tissue factor e sindromi coronariche: nuove conoscenze

Piastrine, tissue factor e sindromi coronariche: nuove conoscenze
Marina Camera
Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Università degli Studi di Milano,
e Centro Cardiologico Monzino, IRCCS, Milano.

L’attivazione piastrinica è uno dei più importanti processi che influenzano il quadro clinico dei soggetti con patologie cardiovascolari. Conosciute per la loro capacità di legare la matrice sottoendoteliale a livello del danno vasale, le piastrine formano una barriera emostatica che previene o limita il sanguinamento. Negli ultimi anni, tuttavia, ha assunto particolare rilievo l’evidenza che queste cellule non sono solo coinvolte nella crescita e nell’amplificazione dell’evento trombotico, ma svolgono un ruolo molto importante anche nei processi infiammatori, essendo una ricca fonte di chemochine, citochine e fattori di crescita 1-3.

All’interno di questa nuova visione funzionale delle piastrine si inseriscono dati che dimostrano la capacità biosintetica delle piastrine. Pur essendo cellule senza nucleo, esse contengono numerosi RNA messaggeri di derivazione megacariocitaria (~ 2200), così come il reticolo endoplasmatico e i poliribosomi necessari per la sintesi proteica 4. Studi degli ultimi anni hanno caratterizzato i processi di regolazione della sintesi proteica evidenziando come questa sia innescata in seguito all’attivazione piastrinica 5.

Nell’ambito delle malattie cardiovascolari, l’ipotesi che la complessità della patologia si rifletta anche sul profilo di espressione genica piastrinica risulta di particolare importanza. La possibilità che gli RNA possano essere utilizzati per una de novo sintesi delle rispettive proteine identifica infatti un potenziale nuovo contributo delle piastrine in queste patologie.

Nel corso dell’ultimo decennio le nostre conoscenze sulla fisiopatologia delle sindromi coronariche acute (ACS) sono andate incontro ad una rapida evoluzione. Oggi sappiamo che l’aterosclerosi che sta alla base della maggior parte delle ACS è una malattia su base infiammatoria, dovuta ad una complessa interazione di fattori tra cui le cellule della parete dei vasi e quelle presenti nel sangue e i numerosi e complessi messaggi molecolari che queste si scambiano 6. Come precedentemente accennato le piastrine stesse sono una ricca fonte di mediatori dell’infiammazione e l’attivazione piastrinica da parte di stimoli infiammatori è sicuramente un evento critico nel processo aterotrombotico.
Numerose osservazioni cliniche hanno sottolineato non solo l’importanza delle piastrine nella crescita del trombo in sede di lesione ateromatosa, ma soprattutto del loro stato di iperattivazione nella circolazione sistemica dei pazienti affetti da sindrome coronarica acuta. In questi ultimi, infatti, è stata riscontrata la presenza di elevate quantità di aggregati circolanti leucociti-piastrine, che sono indicatori sia di attivazione piastrinica che di infiammazione sistemica e trombosi 7.

In questo complesso quadro clinico, che vede la contemporanea presenza di un sostenuto stato infiammatorio e di uno stato protrombotico e procoagulante accentuato, un ruolo di fondamentale importanza è rivestito dal Tissue Factor (fattore tessutale). È ormai da tempo noto che la quantità di TF presente a livello della lesione ateromatosa correla con la trombogenicità della lesione stessa 8. Mentre l’evento scatenante la formazione del trombo in seguito a fissurazione di una placca è l’esposizione del TF vasale al circolo sanguigno, la sua propagazione e crescita sono sostenuti dalla presenza di TF sulla superficie luminale del trombo stesso e quindi dal TF circolante nel plasma o, come suggeriscono dati recenti della letteratura, dal TF presente nelle piastrine 9. Il TF espresso da tali cellule è infatti funzionalmente attivo e cioè in grado di legare il fattore VIIa e di generare FXa. Si trova cioè nel corretto “folding” che conferisce alla proteina la capacità di formare il complesso proteolitico in grado di dare inizio alla cascata coagulativa.
La capacità delle piastrine di esprimere TF, e di sintetizzarlo a partire dal mRNA specifico 10,11, conferisce dunque a tali cellule, contrariamente a quanto fin ad ora sostenuto, la capacità, in seguito a stimolazione, di regolare attivamente la propagazione della coagulazione stessa. La presenza di TF sulla piastrina, infatti, rende questa cellula in grado da un lato di promuovere la formazione di fibrina che stabilizza il trombo, inizialmente formato dalle semplici piastrine aggregate, dall’altro di sostenere il processo coagulativo in sedi differenti da quelle della lesione aterotrombotica.

In considerazione del ruolo svolto sia dal TF che dalle piastrine nella patogenesi delle sindromi coronariche acute, recentemente si è voluto caratterizzare non solo lo stato di attivazione piastrinica, ma soprattutto la presenza di TF a livello delle piastrine e degli aggregati piastrine-leucociti in una popolazione di pazienti con sindrome coronarica acuta, confrontata con pazienti con angina stabile e con volontari sani 12.
In completo accordo con dati già descritti in letteratura i pazienti con ACS arruolati nello studio sono caratterizzati dalla presenza sia di livelli più elevati di P-selettina plasmatica, marker di attivazione piastrinica, sia di un numero superiore di aggregati piastrine-leucociti rispetto ai pazienti con angina stabile e ai controlli. In questi complessi l’espressione di TF risulta significativamente superiore rispetto a quella degli aggregati presenti nel sangue dei pazienti con angina stabile o dei volontari sani. Questo dato potrebbe contribuire a giustificare l’aumentata trombogenicità caratteristica dei pazienti con sindrome coronarica acuta.

Di rilievo è il dato che il sangue dei pazienti con sindrome coronarica acuta contiene una quantità di piastrine che esprimo TF tre volte superiore rispetto a quanto si osserva nel paziente con angina stabile o nei controlli. Non solo il numero di piastrine TF positive è superiore, ma anche la quantità di TF espressa su ogni singola piastrina è superiore (due volte) nel paziente con ACS rispetto al paziente con SA e ai Controlli. Nel complesso questa situazione si traduce in una globale maggior capacità di generare trombina per le piastrine dei pazienti con ACS.
Sebbene studi specifici dovranno essere effettuati per valutare l’effettivo ruolo del TF espresso dalle piastrine all’interno dell’evento trombotico, queste evidenze sono di estrema importanza soprattutto se si considera il numero assoluto di piastrine e di monociti (storicamente ritenute le uniche cellule del sangue in grado di esprimere TF in seguito ad attivazione/stimolazione) presenti in circolo. In un individuo adulto, ci sono circa 200×103 piastrine e 240 monociti per microlitro di sangue (considerando i monociti il 4% di tutti i leucociti). La percentuale di piastrine e di monociti TF positivi nei pazienti con ACS è pari a 8.8 e 4.8% rispettivamente e questo determina che il numero di piastrine TF positive è circa 2000 volte superiore al numero di monociti TF positivi (piastrine TF positive: ~21×103; monociti TF positivi: ~ 14 in un microlitro di sangue). La capacità di generare trombina ad opera di TF è sicuramente superiore in un monocita rispetto ad una piastrina, ma se consideriamo il numero di piastrine presenti in un trombo, il loro contributo alla generazione di trombina non può essere sottovalutato, soprattutto alla luce dei dati di questo studio.

Un altro risultato di rilievo ottenuto in questo studio è l’evidenza che le piastrine dei pazienti con ACS contengono una quantità significativamene superiore di RNA messaggero specifico per il TF rispetto al volontario sano.
Diversi potrebbero essere i meccanismi responsabili dei livelli più elevati di TF mRNA riscontrati nei pazienti con ACS, ma la loro trattazione esula dallo scopo di questo “Focus on”. Indipendentemente da ciò, tuttavia, e alla luce delle capacità biosintetiche delle piastrine, questo dato sottolinea ulteriormente il potenziale pro-aterotrombotico delle piastrine dei pazienti con ACS. Il TF di derivazione piastrinica può infatti contribuire alla formazione di fibrina ed alla propagazione e stabilizzazione di un trombo, ma può anche partecipare, come dimostrato recentemente, in numerosi processi cellulari che favoriscono l’aterogenesi quali l’angiogenesi e la migrazione cellulare, entrambi coinvolti nella crescita e nella destabilizzazione della placca aterosclerotica 2.

In conclusione, i dati di questo studio ampliano la caratterizazione del fenotipo proinfiammatorio/protrombotico dei pazienti con ACS e forniscono indicazioni per nuovi bersagli terapeutici. Le piastrine e gli aggregati piastrine-leucociti che esprimono TF possono infatti contribuire a determinare l’elevato potenziale protrombotico caratteristico di questi pazienti; la modulazione farmacologica di questi eventi potrebbe quindi avere un importante risvolto terapeutico.

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