La contaminazione delle eparine e gli eventi clinici gravi: un’occasione per rivalutare la produzione mondiale dei farmaci estrattivi

La contaminazione delle eparine e gli eventi clinici gravi: un’occasione per rivalutare la produzione mondiale dei farmaci estrattivi
M. Lettino
Fondazione Irccs Policlinico S.Matteo, Pavia

Il fatto. E’ a tutti nota la vicenda della contaminazione delle eparine che si e’ resa manifesta nella primavera di quest’anno, in seguito alla segnalazione da parte della Food and Drug Administration americana di alcuni casi di shock anafilattico o di marcata ipotensione, talora mortali, in pazienti trattati con la somministrazione endovenosa di eparina non frazionata (UFH). Le indagini condotte sui lotti di farmaco ritenuto responsabile degli eventi gravi hanno evidenziato la presenza di una quota eccessiva di condroitinsolfato ipersolfatato, un prodotto non dotato di attivita’ anticoagulante propria, che puo’ comparire nella catena di produzione delle eparine accanto ad altri glicosaminoglicani piu’ comuni e sostanzialmente ininfluenti sia sull’efficacia che sulla sicurezza del farmaco. Le prime segnalazioni erano gia’ cominciate dal novembre 2007 nei pazienti sottoposti ad emodialisi, che avevano accusato marcata ipotensione, angioedema, tachicardia, orticaria e nausea. Dopo aver effettuato alcune indagini preliminari, mirate soprattutto ai set di emodialisi, era stata suggerita la possibile responsabilita’ dell’eparina prodotta dalla Baxter Healthcare, progressivamente ritirata dal commercio per essere analizzata. E’ in questa fase che e’ stato identificato il contaminante condroitinsolfato e che le indagini si sono allargate ad altri paesi nel mondo.

In Europa casi di sospette reazioni avverse sono stati segnalati solo in Germania e mai mortali, e anche in questo caso e’ stata rilevata la presenza di una quota elevata di condroitinsofato ipersolfatato. Condsiderato che l’UFH e’ la base di produzione delle eparine a basso peso molecolare, le indagini sono state estese anche ad alcune di esse e, in particolare, all’enoxaparina, con ritiro di altri lotti di anticoagulante e ulteriore riduzione della disponibilita’ del prodotto. Anche in Italia sono stati ritirati dal commercio alcuni lotti di eparina non frazionata e di eparine a basso peso molecolare, nelle quali e’ stata riconosciuta la stessa contaminazione, anche se in nessun caso sono stati riportati episodi di shock anafilattico o di ipotensione grave..
I rappresentanti delle autorita’ nazionali competenti in materia di sicurezza sanitaria di numerosi paesi, come Stati Uniti, Europa, Cina, Giappone e Australia, si sono quindi riuniti nei giorni 17 e 18 aprile a Washington presso l’Agenzia statunitense FDA per fare un’analisi globale della situazione e condividere tutte le informazioni emerse fino a quel momento.

Le basi biologiche del fenomeno. Anche il condroitinsolfato e’ un complesso polisaccaridico della famiglia dei glicosaminoglicani come la maggior parte delle catene di UFH. Mentre l’eparina contiene un’unita’ disaccaridica ripetitiva costituita dal legame fra l’acido glicuronico-iduronico e la glucosamina, il condroitinsolfato contiene un’unita’ disaccaridica ripetitiva costituita dal legame fra acido ialuronico e galattosamina. La forma ipersolfatata contiene a sua volta quattro gruppi solfato a carica negativa per ogni unita’ disaccaridica e assume un aspetto strutturale molto simile a quello dell’eparina stessa. E’ altresi’ noto che i polimeri ad elevata carica negativa possono interagire in modo diretto con diverse proteine coinvolte nei processi biologici piu’ rilevanti come la cascata emocoagulativa, la fibrinolisi, l’infiammazione e la regolazione della permeabilita’ vascolare. Il condroitinsolfato ipersolfatato pertanto potrebbe per esempio attivare nel plasma unamo il sistema chinina-callicreina, inducendo la generazione di bradichinina, che ha una potente aziona vasodilatatrice. Interagendo con il complemento, la stessa sostanza potrebbe favorire la formazione di alcune frazioni, come il C3a e il C5a, che si comportano come mediatori di anafilassi. Tutto questo si assocerebbe anche all’attivazione del fattore XII della cascata coagulativa, che a sua volta influenza la funzione della callicreina.

Un gruppo di ricercatori americani in collaborazione con l’FDA ha recentemente pubblicato sul New England Journal of Medicine il risultato di una serie di ricerche di laboratorio condotte con i campioni di eparina che erano stati associati ad effetti indesiderati gravi e ritenute contaminate da condroitinsolfato ipersolfatato, per verificare la plausibilita’ biologica che il contaminante potesse aver determinato i quadri clinici dello shock anafilattico e dell’ipotensione marcata. Il condroitinsolfato ipersolfatato e’ stato purificato dai campioni di eparina ed e’ servito per generare un composto sintetico analogo. Successivamente un certo numero di campioni di plasma umano sono stati cimentati con varie concentrazioni di eparina contaminata, o di condroitinsolfato ipersolfatato sintetico per documentare in vitro l’attivazione del sistema chinina-callicreina e la generazione delle frazioni attive del complemento. Il condroitinsolfato sintetico e’ stato quindi iniettato nell’animale da esperimento per evidenziare l’eventuale riproducibilita’ delle manifestazioni cliniche descritte nell’uomo e correlate ai fenomeni biologici testati in vitro. In tutti i casi in cui sono state usate le eparine contaminate o l’analogo sintetico del contaminante, non solo si sono riprodotti in laboratorio gli effetti pro-anafilattici che si erano ipotizzati ma si e’ ottenuta una riduzione significativa della pressione nell’animale, talora protratta, a sostegno definitivo del rapporto di causa/effetto tra la contaminazione dell’eparina e gli effetti indesiderati gravi nell’uomo.

Come e’ potuto accadere tutto cio’? L’eparina non frazionata e’ al momento attuale l’anticoagulante piu’ impiegato nel mondo. Benche’ in campo cardiologico molta parte delle sue indicazioni siano soddisfatte dall’impiego dell’eparina a basso peso molecolare e nuovi anticoagulanti di sintesi siano comparsi nel campo della trombosi venosa profonda e in quello della trombosi arteriosa, l’UFH resta ancora l’unico farmaco impiegato in alcune condizioni patologiche, come l’insufficienza renale cronica sottoposta a trattamento emodialitico o le cardiopatie chirurgiche sottoposte ad intervento correttivo in circolazione extracorporea. Il farmaco e’ peraltro estrattivo e prodotto a partire dalla mucosa intestinale del maiale, ricco di mastcellule, che sono una riserva naturale di eparina. Si e’ calcolato che per soddisfare il fabbisogno mondiale attuale di eparina sono necessari piu’ di un miliardo di maiali. Di questi 750 milioni sono allevati in Cina ed e’ proprio dalla Cina che e’ giunto il precursore grezzo dell’eparina contaminato e fornito alle aziende.

Cosa auspicare nel futuro. L’identificazione del contaminante e la dimostrazione che il condroitinsolfato ipersolfatato potesse produrre in laboratorio e nell’animale da esperimento gli stessi effetti che erano comparsi come reazioni avverse gravi nell’uomo e’ di grande importanza. Rappresenta prima di tutto il risultato della collaborazione virtuosa tra organi regolatori e di controllo (FDA), aziende farmaceutiche e ricercatori, con lo scopo comune di limitare i danni ai pazienti e comprendere il piu’ approfonditamente possibile i fenomeni inusuali che compaiono durante il monitoraggio post-marketing di un farmaco. D’altro canto la globalizzazione e la pressione per ridurre i costi di produzione hanno fatto in modo che in un’area geografica caratterizzata da grande espansione economica, e pertanto competitiva sul mercato, come la Cina si concentrasse l’estrazione di un preparato farmacologico di diffusione mondiale. La collaborazione virtuosa tra entita’ diverse ha consentito anche di mettere a punto un test per identificare in modo semplice eventuali contaminazioni dell’eparina di prossima produzione. Tutto questo ha sollevato il problema dei controlli mondiali sulla produzione dei farmaci, che non dispone ancora di una regolamentazione rigida come quella entrata progressivamente in vigore per gli alimenti, ma che potrebbe rappresentare uno degli obiettivi delle politiche sanitarie mondiali.

Bibliografia

Kishimoto TK et al. Contaminated heparin associated with adverse clinical events and activation of the contact system. N Engl J Med 2008; 358: 2457-67
Information on adverse event reports and heparin. Rockville, MD: Food and drug administration, 2008. www.fda.gov

Baxter provides update on the heparin investigation. Deerfield, IL: Baxter, March 19, 2008. www.baxter.com

Venegoni M. Tre lezioni dalla vicenda delle eparine contaminate. Reazioni-bollettino di farmacovigilanza dell’AIFA, 7 giugno 2008