Insufficienza renale cronica,diabete mellito e funzione piastrinica

Insufficienza renale cronica,diabete mellito e funzione piastrinica

D.Ssa Francesca Ghezzi
Cardiologia-Utic Ospedale Bufalini – Cesena (FC)

Lo studio di Angiolillo DJ cerca di esplorare l’impatto della funzione renale sulla reattività piastrinica in pazienti con diabete mellito tipo 2 e cardiopatia ischemica,sottoposti a duplice terapia antiaggregante piastrinica.
Il problema della efficacia clinica e della responsività alla terapia antitrombotica è stato affrontato in precedenza nei pazienti diabetici con cardiopatia ischemica ,mentre il ruolo della nefropatia cronica e della insufficienza renale non è stato ancora sufficientemente indagato .
La insufficienza renale cronica (IRC) influisce in notevole proporzione sulla popolazione anziana di
età > 65 aa ed è riconosciuta come un predittore indipendente di infarto miocardio,di stroke,di mortalità globale ( 1).
Inoltre un report dello studio EVENT ha dimostrato che i pazienti con IRC corrono un aumentato rischio di outcomes avversi nel follow up a un anno dopo PCI ,compresa la trombosi dello stent (2,5).
Se si considera che, nella maggior parte dei casi, i grandi trials condotti in pazienti con cardiopatia ischemica non includono la IRC moderata-severa, è problematico valutare quale sia l’impatto clinico della risposta alla duplice terapia antiaggregante piastrinica
proprio nella popolazione a maggior rischio di eventi trombotici nonché emorragici.
Recenti trials clinici di ampie dimensioni ( CREDO,CHARISMA) hanno contribuito all’ipotesi che
la funzione renale possa influire sulla efficacia clinica del Clopidogrel.
Un’analisi post hoc del CREDO (Clopidogrel for Reduction of Events During Observation) ha dimostrato che il trattamento a lungo termine con Clopidogrel ha determinato un beneficio ridotto o addirittura nullo nei pazienti con IRC moderata rispetto al significativo beneficio osservato nel gruppo con normale funzione renale,outcome inteso come riduzione di eventi cardiovascolari maggiori a 28 giorni e a un anno (6).
Se consideriamo anche l’analisi post hoc del CHARISMA ( Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk Ischemic Stabilization Management and Avoidance) si evidenzia un aumentato rischio di eventi cardiovascolari e di mortalità globale nel gruppo di pazienti con nefropatia diabetica trattati con Clopidogrel,rispetto al gruppo placebo : dati che richiamano alla necessità di ulteriori studi sulle interazioni tra Clopidogrel e insufficienza renale (7).
Diversi studi già pubblicati da Angiolillo e collaboratori hanno dimostrato come sia possibile associare il diabete mellito,importante fattore di rischio di nefropatia,con una ridotta risposta al Clopidogrel in termini di disreattività piastrinica per disfunzione del recettore P2Y12 e di peggiore outcome (3,4).Pertanto i diabetici con elevata iperreattività piastrinica potrebbero rappresentare una popolazione con rischio cardiovascolare ulteriormente elevato: ipotesi suggestiva per l’evoluzione delle possibili soluzioni terapeutiche.

Risultati dello studio

La popolazione indagata nello studio osservazionale non randomizzato comprendeva 1.103 diabetici in terapia medica costante,registrati dal 2003 al 2007,di cui 306 elegibili per lo studio, in duplice terapia antiaggregante piastrinica (ASA 100 mg + Clopidogrel 75 mg ) in steady-state da almeno 30 giorni e tutti già sottoposti a coronarografia e PCI.
Tra questi pazienti venivano identificati 3 gruppi in base alla definizione di insufficienza renale cronica in accordo con la NKFC (9),utilizzando la formula di Crockfort-Gault per la clearance della
creatinina:
– funzione renale normale clearance creatinina > 90 ml /min
– IRC lieve  clear.creat. = 60-89 ml /min
– IRC moderata  clear.creat. = 30-59 ml/min
– IRC severa  clear.creat. = < 30 ml/min
–
Tra i criteri di esclusione era compreso l’utilizzo recente di antagonisti dei recettori piastrinici GPII b-IIIa.
L’analisi statistica è stata eseguita attraverso i 3 gruppi .La funzione piastrinica è stata valutata
con aggregometria a trasmittanza ottica per testare la aggregazione piastrinica,con tecniche flussocitometriche per i markers di attivazione piastrinica e l’effetto antipiastrinico indotto dal Clopidogrel è stato testato analizzando la ipereattività piastrinica post-treatment (HPPR) dopo stimolo ADP,collagene,ADP + collagene.
I pazienti con moderata-severa IRC erano in prevalenza di sesso femminile,di età avanzata,con
coronaropatia multivasale,ridotto ematocrito e ridotto BMI: popolazione con elevato rischio trombotico ed emorragico nello stesso tempo.
In questo gruppo si è osservata una HPPR –ADP indotta significativamente piu’ elevata rispetto ai gruppi con normale funzione renale e lieve IRC.
I pazienti con elevata aggregabilità piastrinica hanno mostrato anche significativo aumento dei markers di attivazione piastrinica (attivazione GP IIb-IIIa, anticorpi antifibrinogeno,espressione P-selectina).
Discussione

Lo studio dimostra che nei pazienti con diabete mellito tipo 2 con diagnosi di cardiopatia ischemica in terapia continuativa con Clopidogrel e Aspirina,la presenza di IRC di grado moderato- avanzato è associata a maggiore reattività e aggregabilità piastrinica rispetto ai pazienti con normale funzione renale o lieve IRC.
Gli Autori ipotizzano che tali risultati possono indicare una disfunzione del segnale purinergico
recettoriale ADP- mediato ma anche la presenza di un fenotipo di HPPR con upregulation di vie a segnali multipli.
In questi casi la farmacodinamica del Clopidogrel potrebbe pertanto essere diversamente influenzata e potrebbe spiegarsi la elevata prevalenza di complicanze ischemiche,inclusa la trombosi di stent, nei pazienti diabetici con insufficienza renale avanzata (2,4 ).
E’ riportato che la mortalità a 12 mesi dopo efficace PCI è 5 volte piu’ alta nei pazienti con IRC moderata e 12 volte piu’ elevata nei pazienti con severa IRC rispetto ai normali ( 5 ).
Ci si può aspettare che proprio questi pazienti con IRC traggano maggior beneficio da un approccio terapeutico che migliori l’outcome nell’alto rischio cardiovascolare e che sia mirato a un potente trattamento antipiastrinico sia che si tratti di una terapia da associare a Clopidogrel o
di farmaci piu’ potenti che non siano condizionati dalla notevole variabilità di risposta interindividuale ,ad esempio il Prasugrel (8).

Limiti dello studio: conclusioni.

Lo studio parte dall’ipotesi ,accuratamente valutata,che la terapia antiaggregante piastrinica con Clopidogrel abbia minor effetto antipiastrinico nei pazienti con cardiopatia ischemica e diabete mellito tipo 2 che presentano una IRC di grado moderato-avanzato.
Si suggerisce pertanto che ,superando una determinata soglia di funzionalità renale,si sviluppa un maggior grado di disreattività piastrinica.Considerando inoltre la variabilità di risposta interindividuale al Clopidogrel ,la resistenza insulinica con nota disfunzione del recettore piastrinico P2Y12 nel paziente diabetico ,le implicazioni cliniche che emergono possono essere di notevole rilievo per la protezione dei pazienti a piu’ elevato rischio cardiovascolare:

-nuove terapie antidiabetiche che aumentino la sensibilità all’insulina attraverso il PPRgamma
– farmaci antiaggreganti piastrinici piu’ potenti,non soggetti a variabilità di risposta interindividuale, e che non aumentino il rischio emorragico ( 10).

Il trial presentato è un modello di studio osservazionale non randomizzato “cross-sectional”
di gruppi indipendenti e non permette la estrapolazione dei dati relativi a pazienti con insufficienza renale cronica che non siano diabetici.Inoltre la valutazione della attività piastrinica iniziale è stata eseguita in pazienti già in steady- state di terapia antiaggregante
piastrinica per cui non esistono valori basali di riferimento:bias inevitabile per il disegno stesso
dello studio (per evitare interferenze farmacodinamiche).
I metodi di valutazione della funzione piastrinica attualmente a disposizione non permettono ancora una standardizzazione clinica in particolare per la difficile identificazione di valori
cut-off ottimali.
Si tratta infine di uno studio di funzionalità che non correla i tests piastrinici con outcomes
clinici a breve e lungo termine:il messaggio lanciato è comunque interessante,come dire…

..la strada è tracciata ma ancora tutta da percorrere …

BIBLIOGRAFIA

1. Hage FG,et al. The scope of coronary heart disease in patients with chronic kidney disease. JACC 2009 ;53:2129-40
2. Best PJ,el al. The impact of renal insufficiency on clinical outcomes in patients undergoing  percutaneous coronary intervention. JACC 2002; 1113-19
3. Angiolillo DJ,et al. Impact of Platelet Reactivity on Cardiovascular Outcomes in patients with type II diabetes mellitus and coronary artery disease. JACC 2007;50: 1541-47
4. Angiolillo DJ,et al. Insulin therapy is associated with platelet dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus on dual oral antiplatelet treatment. JACC 2006;48:298-304
5. Latif F, et al. In-hospital and 1-year outcomes among percutaneous coronary intervention patients with chronic kidney disease in the era of drug eluting stents: a report from EVENT (Evaluation of Drug Eluting Stent and Ischaemic events) registry. JACC Intv 2009 ;2:37-45
6. Best PJ et al. The efficacy and safety of short and long-term dual antiplatelet therapy in  patients with mild or moderate chronic kidney disease:results from the CREDO trial. Am Heart J 2008;155:687-93
7. Dasgupta A,et al. Clinical outcomes of patients with diabetic nephropathy randomized to  clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone ( a post hoc analysis of the CHARISMA trial). Am J Cardiol 2009; 103:1359-63
8. Kuliczkowski W,et al. and De Caterina R. Interindividual variability in the response to oral antiplatelet drugs: a position paper of the WG on platelet drugs resistance appointed by the section of cardiovascular intervention of the Polish Cardiac Society,endorsed by the WG on Thrombosis of the ESC. Eur Heart J 2009;30:426-435
9. Melloni C,Peterson ED, et al. Cockcroft-Gault versus Modification of Diet in Renal Disease:importance of GFR formula for classification of Chronic kidney disease in patients with non-ST Elevation ACS. JACC 2008;51:991-96
10. Wallentin L. P2Y12 inhibitors:differences in properties and mechamism of action and potential consequences for clinical use.Eur Heart J 2009;30:1964-77