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Una nuova classe di ipolipemizzanti: gli oligonucleotidi terapeutici

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A cura di Ivana Pariggiano

Anastasia Khvorova, N Engl J Med 2017; 376:4-7, January 5, 2017. DOI: 10.1056/NEJMp1614154 

Il controllo dei livelli di colesterolo rappresenta uno standard di cura per la prevenzione dell’aterosclerosi e la gestione dei pazienti con patologie cardiovascolari. L’introduzione degli inibitori della proteina PCSK9 rappresenta la principale innovazione degli ultimi decenni nell’ambito della terapia ipolipemizzante dopo la scoperta delle statine. Alirocumab ed evolocumab sono attualmente approvati come terapia on top alle statine quando queste non sono sufficienti a ridurre i livelli di colesterolo a valori target oppure in caso di intolleranza alle statine. La proteina PCSK9 ha suscitato un crescente interesse per la sua funzione nel metabolismo lipidico, proponendosi come target delle nuove classi di ipolipemizzanti. La modulazione della PCSK9 permette una riduzione del colesterolo fino a livelli mai raggiunti dai regimi di statine standard.

I risultati presentati in un recente articolo pubblicato sul New England Journal of Medicine da Fitzgerald et al. suggeriscono un’altra classe di farmaci tra le strategie ipolipemizzanti, gli oligonucleotidi terapeutici. Mentre gli anticorpi monoclonali legano la PCSK9, inibendo la clearance del recettore delle LDL in tutti i tessuti extracellulari attraverso tutti gli organi, l’oligonucleotide Inclisiran, interferendo con l’RNA, inibisce la sintesi della proteina PCSK9 a livello epatico. Gli oligonucleotici terapeutici sono piccole molecole in grado di legarsi all’RNA messaggero e di degradarlo prima della sintesi proteica. Da un punto di vista strutturale, l’Inclisiran è un complesso sintetizzato chimicamente che si compone di due catene, una di supporto al passaggio intracellulare e l’altra in grado di riconoscere silenziare la sequenza genica target.

Questa specificità è legata alla struttura chimica della molecola, che attraverso residui di carboidrati si lega alla siRNA e si combina con una molecola specifica al fegato (recettori asialoglicoproteine), consentendo l’assorbimento. Una volta nel fegato, si lega a un complesso molecolare in grado di indurre il silenziamento dell’RNA messaggero, responsabile della sintesi della proteina PCSK9. Questo meccanismo d’azione unico, insieme alle proprietà farmacocinestiche, rende Inclisiran una nuova e promettente classe per ridurre i livelli di colesterolo.

Dopo anni di studi preclinici, è stato dimostrato un effetto ipolipemizzante potente e duraturo nel tempo. Infatti sono somministrati per via sottocutanea, come gli anticorpi monoclonali, ma hanno un effetto a lungo termine più duraturo, in quanto una singola iniezione permette un controllo dei valori di LDL per circa 6 mesi.

Nelle fasi di studio iniziali gli oligonucleotidi, come gli inibitori PCSK9, sono utilizzati in aggiunta alla terapia statinica, e indicati nel caso di mancato raggiungimento dei target terapeutici o in presenza di eventi avversi che controindichino la prosecuzione della terapia standard. L’uso di questa classe emergente di ipolipemizzanti dovrà essere valutato in più ampie esperienze cliniche, e soprattutto occorrerà indagarne il profilo di sicurezza.

Tuttavia, la loro potenza ipolipemizzante e la frequenza della somministrazione (solo due iniezioni in 12 mesi) rendono questa nuova classe di farmaci particolarmente interessante rispetto alla terapia statinica.

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Ivana Pariggiano
Ivana Pariggiano
Specialista in formazione , Cardiologia Seconda. Università degli Studi di Napoli, A.O. Dei Colli «Monaldi», Napoli.

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