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ORION-1 Trial: Un nuovo inibitore PCSK9 per una riduzione duratura delle LDL

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A cura di Ivana Pariggiano

Ray KK, Landmesser U, Leiter LA, et al. Inhibition of PCSK9 synthesis via RNA Interference: 90 day data from Orion-1: A multi-centre phase-2 randomized controlled trial. American Heart Association 2016 Scientific Sessions. November 15, 2016; New Orleans, LA. 

Recenti studi hanno permesso di indentificare un nuovo meccanismo di inibizione della PCSK9 basato sul silenziamento dell’RNA, che può consentire una riduzione delle LDL più duratura nel tempo rispetto agli ipolipemizzanti attualmente disponibili.

Nello studio di fase 2 ORION-1 si valuta l’efficacia e la sicurezza di un nuovo oligonucleotide chiamato Inclisiran. L’analisi ad interim, presentata all’ultimo congresso dell’AHA, ha dimostrato che una singola iniezione può ridurre l’LDL-C fino al 51% a 90 giorni. Pur avendo come target la PCSK9, il meccanismo d’azione di Inclisiran è differente rispetto agli anticorpi monoclonali attualmente disponibili sul mercato. Inclisiran è un oligonucleotide sintetico a doppio filamento (PCSK9si), che viene assorbito selettivamente a livello epatico e attiva un complesso di silenziamento in grado di degradare l’RNA messaggero responsabile della sintesi della PCSK9.

L’endpoint primario dello studio era rappresentato dal cambiamento percentuale di LDL-C dal basale al giorno 180, con un’analisi ad interim prestabilita a 90 giorni per valutare i cambiamenti percentuali di PCSK9 e colesterolo LDL. Il trial ha incluso 497 pazienti, di età media di 60 anni, molti dei quali affetti da malattie cardiovascolari note e già in terapia con ipolipemizzanti. I pazienti potevano ricevere dosi di farmaco di 200, 300 e 500 mg o placebo alla prima iniezione, e dosi di 100, 200 e 300 mg alla seconda iniezione, prevista a 90 giorni. La dose singola ha ridotto le LDL-C fino a circa il 50%, raggiungendo un massimo a 60 giorni, mantenuto poi al 90 giorni, con lieve differenza tra le dosi di 300 e 500 mg. La riduzione assoluta media di LDL-C rispetto al basale era di 64 mg/dL (valori tra 26 mg/dL e 122 mg/dL). Entrambe le riduzioni di PCSK9 e LDL-C sono state significative (p<0,0001). Con la seconda iniezione somministrata al giorno 90 si ottiene un’ulteriore riduzione del 10%, che sembra mantenersi a distanza.

La frequenza di somministrazione è l’aspetto più innovativo e incoraggiante per la compliance: per il suo meccanismo d’azione, l’efficacia è garantita con solo due o tre somministrazioni all’anno. Inoltre, nello studio la molecola ha dimostrato una buona tollerabilità: gli unici effetti collaterali rilevati sono le reazioni al sito di iniezione.

Questi risultati positivi supportano studi successivi di fase 3, necessari per verificare nel lungo termine l’efficacia e la tollerabilità del farmaco e un potenziale impatto sugli eventi cardiovascolari.

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Ivana Pariggiano
Ivana Pariggiano
Specialista in formazione , Cardiologia Seconda. Università degli Studi di Napoli, A.O. Dei Colli «Monaldi», Napoli.

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