Nuovi scenari sull’impiego delle eparine a basso peso molecolare: l’ipotesi antineoplastica
Vincenzo Toschi
Simt e Centro Trombosi – AO S.Carlo Borromeo – Milano

L’efficacia delle eparine a basso peso molecolare (EBPM) nella terapia e nella profilassi della malattia tromboembolica venosa (TEV) è stata largamente dimostrata da un’ampia mole di evidenze cliniche. Studi clinici e sperimentali hanno infatti chiaramente evidenziato la superiorità di questi farmaci nei confronti delle ‘vecchie’ eparine non-frazionate (ENF), sia per quanto riguarda l’ efficacia che la sicurezza, e la praticità di impiego di tali farmaci ha reso il loro uso sempre più diffuso nella pratica corrente. Più recentemente studi clinici controllati su larga scala sono stati condotti al fine di chiarire il ruolo delle EBPM nella profilassi e nella terapia del TEV nel paziente neoplastico. E’ infatti noto che i pazienti con neoplasia hanno un’incidenza di TEV che è di circa sei volte più elevata rispetto ai pazienti non affetti da cancro e che i pazienti neoplastici che vanno incontro a TEV, sia al momento della diagnosi che durante il successivo decorso della malattia, hanno una prognosi peggiore rispetto a quelli che non sviluppano questa complicanza, con una netta riduzione della sopravvivenza a lungo termine 1,2. E’ stato inoltre dimostrato che questi pazienti presentano un ulteriore incremento dell’incidenza di TEV in corso di chemioterapia o ormonoterapia antineoplastica. Dati clinici e sperimentali dimostrano che la attivazione della coagulazione nel paziente neoplastico è, da un lato, responsabile della maggiore incidenza di episodi di TEV ricorrenti e potenzialmente fatali e, dall’altro, che la generazione di serin proteasi della cascata coagulativa nel microambiente peritumorale può indurre un’alterazione del fenotipo neoplastico rendendo il tumore stesso maggiormente aggressivo per aumento della propria capacità di accrescimento e/o per incremento della potenzialità metastatica 3. L’analisi retrospettiva di studi sul trattamento con ENF o EPBM in pazienti con trombosi venosa profonda (TVP) indica che non vi è alcuna differenza statisticamente significativa in termini di sopravvivenza a tre mesi nei pazienti trattati con l’uno o l’atro tipo di eparina. Tuttavia, l’analisi dei sottogruppi in questi trials dimostra che il trattamento con EBPM è associato a un netto beneficio in termini di sopravvivenza nei soggetti con TVP insorta in corso di neoplasia rispetto ai pazienti non affetti da cancro e che questo beneficio non si osserva nei pazienti neoplastici sottoposti a terapia con ENF 4,5. L’interesse di tali dati preliminari sul possibile effetto antineoplastico delle EBPM ha spinto a verificare questa ipotesi in studi clinici prospettici su larga scala.

Lo studio FAMOUS (Fragmin Advanced Malignancy Outcome Study), iniziato nel 1995, è stato il primo studio randomizzato, in doppio cieco, vs placebo, disegnato con la finalità di testare la capacità di una EBPM di prolungare la sopravvivenza in una casistica di pazienti con malattia neoplastica 6. Lo studio includeva 385 pazienti con neoplasie solide avanzate, senza TEV in atto o pregresso, tra loro paragonabili per età, sesso, tipo di neoplasia, grado di differenziazione del tumore, stadio della malattia e trattamento chemioterapico. I risultati dello studio dimostravano che i pazienti randomizzati a ricevere il trattamento attivo con EBPM (dalteparina, 5.000 UI/die s.c.) presentavano un miglioramento in termini di sopravvivenza nei confronti del braccio placebo che, pur non raggiungendo la significatività statistica, si iniziava ad osservare a 12 mesi dall’inizio del trattamento e si rendeva più evidente a 24-48 mesi, con una incidenza di sopravvivenza a 2 anni del 27 e del 18% rispettivamente nel braccio sottoposto a dalteparina ed in quello placebo. L’analisi post-hoc, effettuata sul gruppo di pazienti classificati come soggetti con buona prognosi, dimostrava un netto vantaggio associato alla terapia con EBPM, con miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza a 2 e a 3 anni nei pazienti sottoposti a trattamento attivo rispetto al braccio placebo (P=0.03). 

Lo studio CLOT (Comparison of Low-Molecular-Weight Heparins vs Oral Anticoagulant Therapy for the prevention of Recurrent Venuos Thromboembolism in Patients with Cancer), è stato inizialmente condotto per determinare se un trattamento di 6 mesi con EBPM fosse più efficace di un trattamento standard con antagonisti della vitamina K (AVK), della stessa durata, nella profilassi delle recidive di TEV in 602 pazienti con TVP sintomatica portatori di neoplasia 7. L’analisi dei risultati dello studio includeva anche la valutazione della mortalità ad 1 anno. Il disegno sperimentale prevedeva un periodo di trattamento di 5-7 giorni con dalteparina a dose antitrombotica piena, al termine del quale i pazienti venivano randomizzati a proseguire il trattamento con dalteparina per un altro mese a dosaggio pieno e successivamente al 75% della dose iniziale per ulteriori 5 mesi, oppure ad un trattamento con AVK per 6 mesi mantenendo un range di INR compreso tra 2 e 3. Sebbene l’analisi della sopravvivenza ad un anno non evidenziasse nessuna differenza nei due bracci di trattamento, l’analisi dei sottogruppi dimostrava che i pazienti considerati con buona prognosi (e cioè senza metastasi al momento dell’ingresso nello studio) e trattati con EPBM per 6 mesi, presentavano un vantaggio in termini di sopravvivenza ad un anno rispetto a quelli con identico stadio della malattia ma trattati con AVK (80% vs 64%, rispettivamente), suggerendo che la terapia con EBPM fosse in grado di determinare un miglior controllo della progressione della malattia con un hazard ratio di 0.50 (95% CI 0.27-0.95; P=0.03) a favore della dalteparina 8. Risultati simili sono stati ottenuti nello studio randomizzato Small-Cell Lung Cancer Trial, in cui 84 pazienti portatori di tumore polmonare a piccole cellule venivano trattati con chemioterapia standard, consistente in ciclofosfamide, epirubicina e vincristina per 18 settimane, da sola o in combinazione con dalteparina 5.000 UI al dì. Gli outcomes erano la progressione della malattia e la sopravvivenza ad 1 anno. Nell’intera popolazione dei pazienti in studio si evidenziava un rilevante incremento della sopravvivenza in coloro che ricevevano il trattamento combinato chemioterapia e dalteparina (69 vs 42%, rispettivamente, P=0-007), in associazione ad una evidente vantaggio in termini di progressione della malattia (10 vs 6 mesi, P=0.01). La differenza maggiore in entrambi gli outcomes era dimostrabile nel sottogruppo di pazienti con migliore prognosi al momento dell’arruolamento e cioè in quelli con malattia limitata 9, confermando, da un lato, i risultati delle studio CLOT e, dall’altro, suggerendo un effetto biologico antineoplastico della EBPM, diverso da quello più specificamente antitrombotico.

Il Malignancy and Low-Molecular-Weight Heparin Therapy (MALT) trial 10 è, tra gli studi riportati, quello maggiormente convincente. Si tratta di uno studio randomizzato vs placebo, che ha arruolato 302 pazienti con differenti neoplasie solide senza evidenza di TEV. Lo studio includeva sia pazienti con malattia localmente avanzata che soggetti con metastasi. I pazienti in studio venivano assegnati a ricevere un trattamento attivo con nadroparina a dose antitrombotica piena per 2 settimane e successivamente ad una dose pari al 50% di quella iniziale per altre 4 settimane, oppure al trattamento con placebo per 6 settimane. I risultati dello studio dimostravano che, dopo un follow up medio di 1 anno, i pazienti allocati al trattamento con EBPM presentavano un netto vantaggio in termini di sopravvivenza rispetto ai pazienti del braccio placebo con un hazard ratio di mortalità che risultava pari a 0.75 (95% CI, 0.59-0-96) e con una mediana di sopravvivenza di 8.0 mesi nel gruppo nadroparina vs 6.6 mesi nel gruppo placebo. Inoltre, nei pazienti con una spettanza di vita di 6 mesi o più al momento dell’arruolamento l’hazard ratio di mortalità era di 0.64 (95% CI, 0.45-0-90 ) con una mediana di sopravvivenza di 15.4 e 9.4 mesi rispettivamente. Il vantaggio del trattamento con nadroparina era osservabile sia nei pazienti che concomitantemente ricevevano una chemioterapia sia in coloro che erano trattati con la sola EBPM. Lo studio non dimostrava infine alcuna differenza significativa nel rischio di sanguinamento tra i due gruppi di trattamento. 

Il complesso dei dati riportati permette in sintesi di concludere che i pazienti con neoplasia che ricevono un trattamento con EBPM hanno un netto miglioramento della sopravvivenza specie se il trattamento stesso viene iniziato in una fase in cui il paziente presenta una prognosi migliore e cioè in uno stadio meno avanzata della malattia ed è, almeno in parte, apparentemente indipendente dalla prevenzione delle complicanze tromboemboliche, suggerendo che tali farmaci possiedano un effetto antineoplastico indipendente da quello antitrombotico.

Ciò che resta ancora oggetto di speculazione è il possibile meccanismo fisiopatologico responsabile dell’effetto antineoplastico delle EBPM. L’ipotesi più affascinante sino ad oggi riportata implicherebbe la inibizione delle proteasi della cascata coagulativa presenti nel microambiente peritumorale ed in particolare dei fattori Xa, VIIa e della trombina. Tali proteine attivate, interagendo con specifici recettori presenti sulla superficie delle cellule neoplastiche, indurrebbero modificazioni del fenotipo cellulare a sua volta causa della proliferazione incontrollata delle cellule neoplastiche stesse, della stimolazione della invasività locale, della capacità di metastatizzazione e di fenomeni di neoangiogenesi 11. Altri meccanismi proposti per spiegare l’effetto antitumorale delle EBPM includono la stimolazione di processi di apoptosi e alterazione delle proprietà adesive cellulari. 

Il potenziale ruolo delle EBPM come classe di farmaci antineoplastici, oltre a prefigurare un promettente scenario sull’impiego di queste sostanze nel piano di trattamento delle neoplasie, suggerisce un interessante area di ricerca sugli effetti biologici ‘non-antitrombotici’ di queste sostanze. 



Bibliografia

1. Sorensen HT, Mellemkjaer L, Olsen JH et al. Prognosis of cancer associated with venous thromboembolism. New Engl J Med 2000;343:1846-1850

2. Kakkar AK, Levine MN. Thrombosis and cancer: implication beyond Trusseau, J Thrombo Haemost 2004;2:1-2

3. Piccioli A, Falanga A, Prandoni P. Anticoagulants and cancer survival. Semin Thromb Hemost 2006;32:810-813

4. Prandoni P, Lensing AW, Buller HR et al. Comparison of subcutaneous low-molecular-weight heparin with intravenous standard heparin in proximal deep-vein thrombosis.
Lancet 1992;339:441-445

5. Hettiarachchi RJ, Smorenburg SM, Ginsberg J et al. Do heparins do more than just treat thrombosis? The influence of heparins on cancer spread. Thromb Haemost 1999;82:947-952 

6. Kakkar AK, Levine MN, Kadziola Z et al. Low molecular weight heparin, therapy with dalteparin, and survival in advanced cancer: the fragmin advanced malignancy outcome study (FAMOUS). J Clin Oncol 2004;22:1944-1948

7. Lee AYY, Levine MN, Baker RI et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med 2003;349:146-153

8. Lee AYY, Rickles FR, Julian JA et al. Randomized comparison of low molecular weight heparin and coumarin derivatives on the survival of patients with cancer and venous thromboembolism. J Clin Oncol 2005;23:2123-2129

9. Altinbas M, Coskun HS, Er O et al. A randomized clinical trial of combination chemotherapy with and without low-molecular-weight heparin in small celllungcancer. J Thromb Haemost. 2004;2:1266-1271

10. Klerk CPW, Smoremburg SM, Otten HM et al. The effect of low molecular weight heparin on survival in patients with advanced malignancy.
J Clin Oncol 2005;23:2130-2135

11. Sampson MT, Kakkar AK. Coagulation proteasis and human cancer. Biochem Soc Transactions 2002;30:201-207

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