La genetica dell’infarto miocardico acuto

Pier M. Mannucci
Dipartimento di Medicina e Specialità Mediche
IRCCS Fondazione Ospedale Maggiore, Milano

A. Bianchi Bonomi
Hemophilia and Thrombosis Center
Department of Medicine and Medical Specialties, Milano

Il prestigioso giornale Nature Genetics ha pubblicato sul volume 41, n. 3 di marzo 2009, 5 articoli sulla genetica della malattia coronarica, ed in particolare dell’infarto miocardico sviluppatosi in giovane età. Gli studi — a due dei quali ha dato un contributo fondamentale, per elaborazione dottrinale nonché per entità e qualità della casistica, il gruppo di studio della FIC Aterosclerosi, Trombosi e Biologia Vascolare di cui sono principali ricercatori Ardissino, Merlini, Peyvandi ed il sottoscritto — comprendono un’enorme casistica di infarti prematuri e un numero corrispondente di controlli sani reclutati in vari paesi del mondo. Gli studi hanno utilizzato l’approccio genome-wide che, attraverso la più recente e avanzata metodologia, è capace di studiare direttamente o indirettamente quasi tre milioni di polimorfismi genetici.
Negli anni ’90 l’approccio preferito e utilizzato su più larga scala per studiare il contributo della genetica a una malattia complessa come quella coronarica era quello dei geni candidati. Si partiva dall’ipotesi della rilevanza patogenetica di un determinato sistema biologico (come, per esempio, il metabolismo lipidico, la coagulazione, l’infiammazione), e si analizzavano i polimorfismi funzionali di geni che regolano proteine di possibile rilevanza fisiopatologica, paragonando la loro frequenza nei pazienti infartuati con quella nei controlli sani. Questi studi hanno prodotto centinaia di pubblicazioni, che hanno individuato moltissimi polimorfismi genetici associati all’infarto. Purtroppo, ben pochi di questi risultati hanno retto alla prova necessaria per validare ogni scoperta scientifica: la loro conferma in casistiche indipendenti.
Perché tutti questi sforzi, e il denaro e l’impegno in essi profusi, hanno dato risultati così deludenti? Innanzitutto, perché le casistiche erano quasi sempre di dimensioni troppo piccole per dare solidità statistica ai risultati, positivi o negativi che fossero. Ma anche, e soprattutto, perché l’approccio del gene candidato parte per definizione dall’ipotesi della rilevanza di un determinato sistema biologico: un approccio per sua natura limitativo in una malattia complessa e multifattoriale come quella coronarica! Ecco quindi il nuovo e più attuale approccio genome-wide, basato sull’esplorazione a tappeto di una parte assai ampia, anche se non totale, del genoma umano. E’ nell’ambito di studi genoma-wide che, negli ultimi anni, è stato dimostrato che varianti genetiche nella regione cromosomica 9p21.3 sono associate al rischio di malattia coronarica, con risultati confermati in ripetuti studi ed in diversi gruppi etnici. Anche se il meccanismo patogenetico di queste varianti genetiche è solo parzialmente conosciuto, si ritiene che siano un indice di aumentata e progressiva aterosclerosi, essendo anche associate al contenuto di calcio nelle coronarie.
Cosa ci hanno insegnato, oltre ai risultati sul cromosoma 9, i più recenti studi genoma-wide pubblicati su Nature Genetics? Quale utilità pratica hanno per il clinico? I polimorfismi fortemente associati all’infarto, oltre a quelli sul cromosoma 9, sono una ventina, ma anche creando scores genetici basati sulla presenza di più di uno di questi alleli assai frequenti nella popolazione generale, la loro utilità per predire il rischio di infarto è modesta (aumentano il rischio poco più di 2 volte): valore predittivo sicuramente molto più debole di quello di fattori di rischio comuni e facilmente rilevabili come il fumo, l’ipertensione, il diabete, il sovrappeso e la scarsa attività fisica. Se il contributo aggiuntivo di questi polimorfismi alla valutazione del rischio di infarto è modesto, i risultati non mancano di fornire spunti assai utili per comprendere meglio il meccanismo della malattia coronarica e forse, in un non lontano futuro, per sviluppare nuovi approcci terapeutici. Per esempio, gli studi genoma-wide hanno dimostrato il ruolo di molti polimorfismi codificanti proteine coinvolte nel metabolismo lipidico. E’ stato ribadito il ruolo del gene PCSK9, e di altri polimorfismi genetici che, come quelli di PCSK9, sono associati ai livelli serici di colesterolo LDL. E’ apparso invece modesto o assente il ruolo di polimorfismi di geni coinvolti nella regolazione del colesterolo HDL e dei trigliceridi. Questi dati danno indiretta sostanza a recenti studi che dimostrano la scarsa utilità clinica di interventi farmacologici (come il torcetrapib) volti ad aumentare i livelli di colesterolo HDL. E’ stata poi dimostrata un’associazione fra l’infarto e un polimorfismo funzionale della lipoproteina (a). Sappiamo da tempo che questa proteina è fattore di rischio di aterotrombosi, ma la mancanza di farmaci capaci di diminuirne i livelli plasmatici, insieme all’incertezza se fosse causa o semplice marker di coronaropatia, hanno determinato una scarsa attenzione a questa lipoproteina, fra l’altro non facile da misurare con accuratezza nel siero. Gli studi genoma-wide danno sicuramente un nuovo stimolo a ricerche su farmaci capaci di modificarne i livelli nel sangue.
In conclusione, i nuovi studi sulla genetica di una malattia complessa come quella coronarica sono importanti: ma non tanto per il loro valore nella predizione del rischio, quanto perché mettono a fuoco nuovi meccanismi di malattia, e ne ribadiscono (o ridimensionano) altri vecchi e ben noti.

Bibliografia

1. Erdmann J, Grosshennig A, Braund PS, Konig IR, Hengstenberg C, Hall AS et al. New susceptibility locus for coronary artery disease on chromosome 3q22.3. Nat Genet 2009; 41(3):280-282.
2. Tregouet DA, Konig IR, Erdmann J, Munteanu A, Braund PS, Hall AS et al. Genome-wide haplotype association study identifies the SLC22A3-LPAL2-LPA gene cluster as a risk locus for coronary artery disease. Nat Genet 2009; 41(3):283-285

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