Inibitori di pompa protonica ed efficacia antipiastrinica del clopidogrel
M.Lettino
Fondazione IRCCS Policlinico S.Matteo, Pavia, Italy

 

Premessa. Il clopidogrel costituisce al momento attuale il trattamento antiaggregante indispensabile, in associazione con aspirina, al mantenimento della pervieta’ dello stent dopo procedure di rivascolarizzazione coronarica percutanea.

Sempre in associazione con aspirina, dopo la pubblicazione dei dati dello studio CURE, e’ la terapia antitrombotica raccomandata dalle linee guida nei pazienti con sindrome coronarica acuta (SCA), indipendentemente dall’esecuzione di una angioplastica (1). Il clopidogrel e’ peraltro un pro-farmaco e deve essere trasformato nel metabolita attivo con una serie di passaggi mediati dal citocromo P450 e in particolare dell’isoenzima CYP 2C19, peraltro implicato anche nel metabolismo di alcuni inibitori di pompa protonica (PPI), tra cui l’omeprazolo.
Nonostante non vi sia in letteratura omogeneita’ di risultati circa l’efficacia protettiva dei PPI nei pazienti sottoposti alla doppia antiaggregazione rispetto al placebo (2), e’ peraltro nota l’osservazione che la somministrazione della sola aspirina si associa ad un rischio di sanguinamento da ulcera digestiva doppio rispetto a quello di soggetti che non assumono il farmaco e che questo avviene anche alle posologie di 75 mg/die. Nel 2005 sono stati pubblicati su New England i risultati di uno studio condotto da alcuni ricercatori di Hong Kong su circa 300 pazienti che avevano sanguinato dal tratto gastro-intestinale in terapia con ASA e che, risolta la patologia digestiva, erano stati successivamente assegnati in modo randomizzato all’associazione di esomeprazolo + aspirina o alla somministrazione del solo clopidogrel (senza protezione gastrica), nell’ipotesi che quest’ultimo fosse meno gastro-lesivo. Al follow up a 12 mesi i pazienti in terapia con clopidogrel avevano manifestato l’occorrenza di sanguinamento gastro-intestinale nell’8.6% dei casi versus lo 0.7% dei pazienti in ASA + PPI, facendo concludere agli autori che il clopidogrel non poteva essere considerato un’alternativa valida all’aspirina nei pazienti con grave intolleranza gastrica al farmaco ad alto rischio di sanguinamento e suggerendo che una protezione con esomeprazolo fosse auspicabile ed efficace in tutti i casi di terapia antiaggregante potenzialmente gastro-lesiva (3).
Da questa e altre osservazioni la conclusione delle linee guida internazionali di associare gli inibitori di pompa protonica alla terapia antiaggregante piastrinica per os nei casi di intolleranza gastrica e possibile sviluppo di ulcera peptica, che nei pazienti con sindrome coronarica acuta o sottoposti all’impianto di stent si traduce spessissimo nell’associazione di PPI alla doppia antiaggregazione e quindi anche al clopidogrel.

Lo studio canadese (4). Jurlink et al hanno condotto uno studio retrospettivo su una popolazione di pazienti dell’Ontario con diagnosi di infarto miocardico acuto verificatosi tra il 2002 e il 2007, trattati con angioplastica primaria, dimessi dall’ospedale in terapia con clopidogrel e con un inibitore di pompa protonica. I pazienti inclusi nell’osservazione erano soggetti di eta’ superiore ai 66 anni, che sono rientrati in ospedale con una recidiva di necrosi ischemica omosede entro 90 giorni dalla dimissione (evento qualificante per l’arruolamento; 734 su 13636), appaiati a controlli con analoga malattia coronarica e caratteristiche cliniche, ma senza recidiva ischemica (2057). In base all’assunzione temporale degli inibitori di pompa protonica rispetto all’evento qualificante per l’ingresso nella coorte di studio, i pazienti e i controlli sono stati suddivisi in “utilizzatori attuali o correnti” (perche’ ricevevano la protezione gastrica nei 30 giorni precedenti la recidiva di necrosi miocardica) , “utilizzatori precedenti”, se avevano assunto i PPI da 30 a 90 gg prima della recidiva, e in utilizzatori remoti, se stavano prendendo i PPI ancor prima del primo evento infartuale (Fig.1).
Eseguendo l’analisi multivariata e’ stata rilevata un’associazione significativa tra la recidiva di necrosi miocardica in pazienti in terapia con clopidogrel e l’uso “corrente” di PPI (OR 1.27 95% CI 1.03-1.27) (fig. 2); non era invece documentabile la stessa associazione nei pazienti non in terapia con clopidogrel o nei pazienti trattati con anti-H2 come gastroprotettori. Rivalutando inoltre i diversi tipi di PPI prescritti, l’associazione restava significativa per tutti salvo che per il pantoprazolo, che e’ l’unico a non avere alcuna interazione con il citocromo P450 2C19.
Ci sono altre segnalazioni circa la possibilita’ che alcuni inibitori della pompa protonica che interagiscono con il citocromo P450 2C19 possano interferire con la farmacocinetica del clopidogrel. Lo studio OCLA (Omeprazol Clopidogrel Aspirin) ha esplorato l’influenza dell’omeprazolo sulla funzione antiaggregante del clopidogrel mediante una metodica di laboratorio che misura la reattivita’ piastrinica all’inibizione del recettore per l’ADP P2Y12 (5). Lo studio prospettico, randomizzato e in doppio cieco ha arruolato 124 pazienti consecutivi candidati ad angioplastica coronarica elettiva con impianto di stent, assegnati all’assunzione di omeprazolo o di placebo. L’effetto farmacologico del clopidogrel e’ stato verificato al basale e in 7^ giornata attraverso la determinazione dell’indice di reattivita’ piastrinica, a sua volta correlato al livello di fosforilazione di una proteina intracitoplasmatica (VASP o vasodilator-stimulated phosphoprotein) che aumenta quando l’ADP puo’ interagire con il proprio recettore specifico e si riduce quando il clopidogrel e’ attivo. L’indice di reattivita’ piastrinica e’ inversamente proporzionale all’effetto antiaggregante di clopidogrel: maggiore e’ tale indice e maggiore e’ la probabilita’ che si sviluppi trombosi nel vaso coronarico. Lo studio ha documentato un indice di reattivita’ piastrinica basale sovrapponibile nei due gruppi di pazienti e la permanenza di un indice piu’ elevato nei pazienti trattati con omeprazolo rispetto al placebo. Lo stesso VASP test era stato effettuato precedentemente in una coorte di 105 pazienti in doppia antiaggregazione dopo un’angioplastica coronarica, a 48 ore dall’inizio del trattamento, evidenziando prima di tutto una certa variabilita’ della risposta individuale al clopidogrel dei singoli pazienti. Valori di reattivita’ piastrinica elevati erano presenti nei pazienti in terapia con inibitori di pompa protonica, mentre la stessa cosa non si verificava con l’associazione di altri farmaci quali statine, ACE-inibitori, sartanici o betabloccanti (6).

Limitazioni degli studi e prospettive. Gli studi fin qui citati hanno alcune evidenti limitazioni. Quelli meccanicistici che hanno utilizzato le metodiche di laboratorio per stimare la risposta piastrinica al clopidogrel hanno arruolato un numero limitato di pazienti nei quali non e’ possibile correlare i risultati ottenuti con gli eventi cardiovascolari maggiori. Lo studio canadese e’ uno studio retrospettivo in cui l’assunzione dei farmaci e gli eventi sono stati dedotti a posteriori dai documenti di registrazione istituzionale delle terapie e del percorso sanitario dei cittadini, con tutti i limiti conoscitivi che questo puo’ comportare e con le limitazioni statistiche del caso. Cio’ nonostante, tutte le segnalazioni fin qui pubblicate sembrano suggerire prudenza nell’associazione con il clopidogrel di un inibitore di pompa protonica diverso dal pantoprazolo, anche se l’uso corrente e diffuso di questo tipo di terapia in moltissimi pazienti con SCA o comunque trattati con angioplastica e stent e’ assai diffuso nella pratica clinica comune.
Considerato che le linee-guida correnti, sia delle Societa’ Scientifiche internazionali cardiologiche che di quelle gastro-enterologiche, caldeggiano l’impiego dei PPI nei pazienti in terapia con farmaci antiaggreganti dopo una sindrome coronarica acuta o una rivascolarizzazione coronarica, soprattutto se a rischio di intolleranza gastrica e di sanguinamento, assume rilevanza l’opportunita’ di verificare con uno studio prospettico, randomizzato e controllato, l’impatto reale dei singoli preparati sull’efficacia antiaggregante di clopidogrel. Il rischio infatti di avere una incompleta copertura antitrombotica e quindi una recidiva ischemica potenzialmente fatale, potrebbe essere facilmente scongiurato utilizzando altri preparati o, tra i tanti, l’inibitore che non ha alcuna interferenza con la farmacocinetica del tienopiridinico, a parita’ di efficacia protettiva sulla mucosa gastro-duodenale.

Bibliografia
7) Yusuf S et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001; 345: 494-502
8) Barrada K et al. Upper gastro-intestinal bleeding in patients with acute coronary sindrome: clinical predictors and prophylactic role of proton pump inhibitors. J Clin Gastroenterol 2008; 42: 368-372
9) Chan FKL et al. Clopidogrel versus aspirin and esomeprazole to prevent recurrent ulcer bleeding. N Engl J ed 2005; 352: 238-44
10) Juurlink DN et al. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMAJ 2009; 180 (7) DOI:10.1503/cmaj082001
11) Gilard M et al. Influence of omeprazol on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin. The randomised, double blind OCLA study. JACC 2008; 51: 256-60)
12) Gilard M et al. Influence of omeprazol on the antiplatelet action of clopidogrel associated to aspirin. J Thromb Haemost 2006; 4: 2508-9

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